雪白的媽媽
前言：想要寫出一篇令人眼前一亮的文章嗎？我們特意為您整理了5篇雪白的媽媽范文，相信會為您的寫作帶來幫助，發現更多的寫作思路和靈感。
雪白的媽媽范文第1篇
的確，愛情表白需要創意。從民國才女林徽因的“你是人間四月天”，到如今紅極微博的“長發及腰體”再到微情書，愛情表白創意不斷推陳出新，原本在國人看來是一件微妙而羞澀的事，但在當今網絡時代，卻變得創意無限，形式豐富多樣。
這年頭，想表個白，不動點腦筋，不花點心思可不行，有愛就要勇敢說出來，還得說得巧妙，說得創新。本期策劃特別回憶并記錄了70、80和90三代人不同年代的表白故事，你學會了嗎？
70后求愛表白：
羞答答的玫瑰靜悄悄地開
90年代初期，70后正處于情竇初開的年紀，表達感情的方式是羞澀、靦腆的。遇到喜歡的人，一般不敢正面表白，會捧一疊精致的信紙，趴在被窩里述說纏綿的心事。當筆尖掠過紙上，那種內心的歡喜一如初見的喜悅，就像偷吃了蜜糖的小孩，久久陶醉，情不自已。
創意指數：
講述人：王文勇，36歲，國企管理
婚齡：10年
真人出鏡1：我心中永遠的高中女生
百合是我的高中同學，從見到她第一眼我就喜歡上她了。仿佛是上天的安排似的，百合竟然與我同座。百合長相可愛，同學們都喜歡和她說話，我卻不敢主動搭訕，因為我怕我會臉紅。我努力克制喜歡她的沖動，拼命努力學習，因為那樣我就能幫助她了，我癡癡地想。每當百合向我請教問題時，我都假裝鎮定，不敢抬頭看她的眼睛，然后百合就會沖我一笑，說“謝謝你，你真聰明！”她笑起來有兩個深深的小酒窩，可愛極了，像有一股魔力，讓我眷戀，不能自拔。
在某一個不眠之夜，我興奮地從床上爬起來，打開臺燈，伏在桌子上，對著一本《情書大全》，給她寫信。打算明天趁她不在時悄悄地塞進她的書包里，可是一覺醒來，卻沒有了勇氣。于是只好將它鎖在抽屜里，帶著無限的惆悵走過了我的高中歲月。
后來，我和百合都考上了大學，但是卻在相隔很遠的兩座城市。也許是學校的生活太單調，也許是年輕悸動的心渴望談一場戀愛，我開始給百合寫信，但卻不敢在信中提及我喜歡她，只是講述大學生活的新奇。當我收到百合的回信時，我興奮得喊出了聲，傳達室的阿姨被我嚇了一跳。我們互相暢談學習中的苦與樂，煩惱時，我們相互安慰；遇到挫折時，我們相互鼓舞打氣；開心時，我們一起分享；痛苦時，我們一起分擔。我們幾乎每隔兩三天就會通一次信，那精美的信紙，娟秀的字跡，常常令我陶醉不已。
一年后，我終于鼓起勇氣，在信的末尾加了一句：“你能做我的女朋友嗎？”從此，百合成為了我的戀人。每次讀信我都能感到她那深情而灼熱的目光，她的舉手投足，一顰一笑，都深刻地烙印在我的腦海里。整整256封信，記錄著我們大學四年里最美好的愛情回憶。
80后求愛表白：
拇指間跳動的愛情
80后被稱為“個性一代”。有主張、有想法，而且敢于表達。他們通常會花很多心思，短信求愛、下跪送花、擺心形蠟燭……求愛方式豐富多彩、層出不窮。特別是隨著手機的普及，讓短信風靡一時，不知多少人的愛情是在拇指間孵化的。
創意指數：
講述人：大海，30歲，技術工程師
婚齡：5年
真人出鏡2：99條愛情短信
我和娜娜是典型的“理科男”與“文科女”的組合。盡管我們從來沒吵過架，但娜娜卻總是抱怨我不夠浪漫。于是我精心策劃了一場浪漫的求婚，我決定狠狠玩一把羅曼蒂克，讓娜娜刮目相看。
娜娜是一個很感性的人，對文字特別敏感。她曾對我說過，每天晚上睡覺前，都會拿出手機翻看以前我給她發的短信，那些甜蜜的、肉麻的話語，準能讓她做一個美夢。
于是，在情人節當天，我在網上發動了99名網友在同一時間給娜娜發送愛情表白短信，內容是我編的：“你好，娜娜，我是來自某某地的某某，祝你和大海情人節快樂。他想讓我告訴你：遇上你是他一輩子的幸福，請你嫁給他吧！”從早到晚，娜娜的手機響個不停，表白短信絡繹不絕。
第一百條短信是我發出的，上面寫道：“晚上七點，老地方，不見不散！”晚上七點整，娜娜準時出現。此刻，我捧著99朵玫瑰，站在一個巨大的愛心蠟燭中間，好友們在四周揮舞著熒光棒，哼著“結婚進行曲”，看到這一幕，娜娜早已感動得泣不成聲。當她走到我面前時，我單膝跪地，說出了那句一輩子的承諾：“我是第100個向你表白的人，代表我今后將會百分百愛你，我會愛你一輩子，娜娜，嫁給我吧！”
這個載滿99條愛情短信的手機，如今作為珍貴“文物”，收藏在我們愛的小家里。
90后求愛表白：
敢愛要敢說
90后求愛方式更加直白、大膽，講究創意。譬如說，單刀直入型――“娶我吧，房產證寫你的名字！”；又譬如說，文采飛揚型――“我已長發及腰，少年娶我可好？”；再譬如說，簡單討巧型――“你五毛，我五毛，那么咱倆就能一塊了。”等等，可謂色彩斑駁、目不暇接。
創意指數：
講述人：小喬，23歲，美容師
婚齡：3個月
真人出鏡3：愛我你就@我
我和老公第一次見面是在表姐的婚禮上，當時我是伴娘，他是伴郎。在婚禮儀式中，需要伴娘挽著伴郎的手臂，跟隨新人一起步入婚禮會場。可是我們彼此還不太熟悉，場面特別尷尬。我能感覺到我臉頰滾燙和心臟怦怦直跳。
更巧合的是在隨后的微信抽獎環節，當所有人都開始搖晃手機時，我沒有搖中獎品，卻無意中把他搖出來了。緣，真的是妙不可言。就這樣，我們建立起了聯系。
我們加微博互粉，在微信上互動，和其他的小情侶一樣，每天都會聊到深夜。我有發心情微博的習慣，他總是積極地與我互動。每當我心情好，發了一個笑臉的表情時，他會留言說“傻妞，樂啥呢？”；而當我心情低落，發了一個撇嘴的表情時，他會發一個安慰抱抱的表情過來，說“怎么啦？”他無時無刻地關注與關心總能立馬驅散我心中的烏云。經過一段時間的相處，我的心里早已認定他就是我要嫁的人。
有一次，我在網上開玩笑地問他，“你愛我嗎？”他回復說：“當然！”我想考驗考驗他，于是接著說：“愛我你就@我，你敢在微博上向全世界昭告你對我的愛嗎？”等了幾分鐘，不見他回復，我還擔心是不是嚇著他了？
沒想到，當我打開微博，一條提示冒了出來，點擊“查看@我”，我看到了他的求婚宣言：“喜歡，就是淡淡的愛。愛，就是深深的喜歡。我希望以后可以不用送你回家，而是我們一起回我們的家。@傲嬌的神經病”
我的微博名字是“傲嬌的神經病”，后來朋友們都嘲笑他說，你向一個神經病求婚，你比她更神經。
鏈接：銀幕經典創意表白
1.《非誠勿擾2》――長城腳下，單膝跪地求婚
真情告白：
“一輩子很短，我愿意和你將錯就錯。”
劇情：長城腳下，舒淇身著白衣，裙角飛揚，楚楚動人，落日余暉剛好勾勒出她美麗的輪廓。葛優一身休閑裝扮，單膝跪地手舉求婚鉆戒，樣子頗為“虔誠”。
借鑒精髓：一場在長城上的求婚，一次驚喜，并不隆重，真正打動你的是那份真誠。
2.《大話西游》――大漠古堡的濃烈愛情
真情告白：“曾經有一份真摯的愛情擺在我的面前，我沒有珍惜，等到失去的時候才追悔莫及，人世間最痛苦的事情莫過于此。如果上天能夠給我一個重新來過的機會，我會對那個女孩子說三個字：‘我愛你’。如果非要給這份愛加上一個期限，我希望是，一萬年。”
劇情：紫霞仙子死在了至尊寶懷中；茫茫的大漠之上，孫悟空望著城樓上相擁的愛侶，黯然轉身消失在風沙之中……
借鑒精髓：破舊的古城墻上，衣衫襤褸大聲喊“我愛你！”大西北的風、大漠古堡的荒涼反而襯托出愛情的淳厚與濃烈。
3.《北京愛情故事》―― 女方主動式
真情告白：“那我向你求婚吧，誰說只有男人向女人求婚的，程峰，你愿意娶我嗎？我就是要你知道，即便你什么都沒有了，我還在這兒呢。”
劇情：程峰生意失敗，他說等他贏回公司就向沈冰求婚，然而他輸了，沈冰意外地上演了求婚的一段。
借鑒精髓：男追女隔座山，女追男隔層紗！不信你們就試試！
4.《咱們結婚吧》―― 果然靠譜式
真情告白：“這是我的所有，全部，歸你了。從我認識你這天起，我恐婚的毛病逐漸治愈了。我現在得了一種不知道什么病，我睜眼閉眼都是你，我現在病入膏肓，瀕臨死亡。你就是我的解藥。我請求你做我的妻子。”
劇情：一對相親就鬧得針鋒對麥芒的男女，一對冤家在一次次意外相見之后漸漸愛上對方。
借鑒精髓：此招可謂必殺大技，用實際行動來表示過一輩子的決心，女孩看到這個架勢都會招架不住吧。
12星座最喜歡的表白方式
白羊座、獅子座、射手座
漫不經意的表白
熱情如火的這三大星座最喜歡刺激性強的戶外活動，這也是向他們表白的最好時機。你也不妨陪TA一起玩，在大家都玩到最HIGH的時候，便向TA表白，成功的機會相當大。所以，你如果想向這三個星座表白的話，可以帶TA玩滑水、蹦極等，當然在看完鬼片后表白也未嘗不可。
雙子座、天秤座、水瓶座
即興肉麻的表白
他們最喜歡一些肉麻的示愛方式，不喜歡形式的束縛，做什么事情都很隨性，喜歡自由，即使沒有什么準備，只要你有勇氣再加上一點運氣，或許表白就會成功哦。
金牛座、處女座、魔羯座
老套俗成的表白
這三個星座最講究儀式，總覺得什么事情都要秩序井然。所以一句“你能不能做我的戀人”就一定不能少。同時，如果你還準備了鮮花、燭光晚餐、海濱漫步等最老套的求愛步驟，那成功的概率會大大提高。在他們面前，不要過于遮遮掩掩，他們可不喜歡和你繞圈子哦，直接點吧！
巨蟹座、天蝎座、雙魚座
冷靜平淡的表白
你如果想帶他們去一個平時從未去過的浪漫餐廳吃飯，制造一個驚喜并表白的話，結果往往會碰釘子。因為他們缺乏安全感，在熟悉的環境中才會感覺自在，整個人也放松下來，此刻，才是你摘取芳心的最佳時機。當然如果能在表白的時候加上一封情書或是一首情歌，會更有幫助哦。其實他們并不是拒絕浪漫，只是他們更在乎在平平淡淡中顯露出來的真情。
幸福說：
女人都是喜歡浪漫與驚喜的。每一個戀愛中的女人都會幻想，有一天她的白馬王子踏著七色云彩來向她表白。愛情從來就不是一個名詞，它是一個動詞，而且現在它還是一個創意動詞。既然你愛她，那么就用實際行動來表明吧。只有大膽表白，勇敢地追求，愛情才會順利地來到自己的身邊。
雪白的媽媽范文第2篇
低糖、高蛋白飲食的首倡者,已故的著名學者羅伯特•艾得金認為,減少碳水化合物的攝入可以使糖分無法在體內貯存并進一步轉化為脂肪。同時,多吃蛋白質可以使腎臟負擔加重,因此人體將消耗更多的熱量。但是,也有學者持不同看法。此項研究的專家之一、來自法國里昂大學的吉利斯•米西優科斯認為,實驗證明,增加蛋白質的攝入會抑制人類和動物的食欲。
華盛頓大學的研究發現,即使不刻意避免攝入碳水化合物,在飲食中僅增加蛋白質的攝入量也能幫助減肥者降低體重。在美國人每天的熱量攝入中,蛋白質占15%,脂肪占35%,碳水化合物則達到50%。此項研究中,被實驗者在每天的飲食中,把蛋白質的攝入量驟增到30%,脂肪攝入量減少到20%,三個月后,他們的體重平均減少了11英鎊,盡管他們食入的一半的熱量依然來自碳水化合物。另外,被實驗者聲稱對減少食物攝入后的感覺很滿意,也就是說,他們認為減肥成功的原因是他們攝入了較少的熱量。
為了弄清楚蛋白質是如何起到控制飲食的奇特效果的,米西優科斯和他的同事們用大老鼠進行了實驗。他們給大老鼠提供富含蛋白質的飲食,然后檢測老鼠的新陳代謝變化。實驗結果表明,這種飲食可以增加小腸里的葡萄糖的合成,然后肝臟就能感知葡萄糖的增多,并把這一信息傳送到大腦中控制食欲的那部分,從而引起大老鼠的食欲降低。人類的小腸也能合成葡萄糖,因此,研究者得出結論,控制葡萄糖的新陳代謝可能會成為治療飲食紊亂的一個新方法。
雪白的媽媽范文第3篇
劉輝，鐘笛，林仁勇，盧曉梅，馮曉輝，溫浩
【摘要】
TGF-β信號的缺失與許多組織的惡性增生有關，Smad4是該通路的重要蛋白，其缺失或突變與多種癌癥相關。本研究目的主要是探討細胞漿信息傳遞介質Smad4在白血病細胞中的定位及表達。分離白血病病人骨髓單個核細胞，鏡下鑒定白血病細胞數量達90%以上，應用免疫組織化學技術檢測白血病細胞中Smad4蛋白的表達。結果表明： Smad4蛋白主要表達于細胞核中，部分表達于胞漿中，35例白血病病人中6例急性淋巴細胞性白血病患者Smad4無表達，包括L1 1例，L3 1例，L2 4例；7例急性非淋巴細胞性白血病（1例M0，1例M1，2例M2a，1例M3a，1例M4b，1例M6）和1例慢性粒細胞性白血病患者白血病細胞中也無Smad4表達，其余病人白血病細胞中均表達Smad4。結論： Smad4主要定位于細胞核中，在部分白血病細胞中無表達，Smad4基因或功能的改變可能與人類AML的發生有關。
【關鍵詞】 生長轉化因子β； Smad4蛋白； 急性白血病； 白血病細胞
xpression of Smad4 in Leukemia Cells
Abstract Loss of transforming growth factor (TGF)-β signaling has been implicated in malignant transformation of various tissues. Smad4 plays a central role in the signal transduction of TGF-β. Deletion or mutation of Smad4 has been described in a number of cancers. This study was aimed to investigate a potential role of Smad4 in leukemia including its expression and location in blast cells. The mononuclear cells were separated from bone marrow of leukemia patients. The samples，blast cells of which were more than 90% in mononuclear cells，were selected. The expression and location of Smad4 protein were analyzed by immunohistochemistry methods. The results showed that the Smad4 protein located mainly in nucleus，part of this protein located in cytoplasma，the expressions of Smad4 were not detected in 6 out of 9 ALL patients，in 7 out of 24 AML patients and in 1 out of 2 CML patients; these leukemia patients，in whose cells the expression of Smad4 was not detected，included one L1 and one L3，four L2，one M0，one M1，two M2a，one M3a，one M4b，one M6 and one CML. In conclusion，the Smad4 protein was mainly in nucleus，the deletion or functional change of Smad4 may related with the pathogenesis of human AML.
Key words transforming growth factor-β; Smad4 protein; acute leukemia; leukemic cell
Smad 蛋白家族是近年來發現的新的細胞內信號轉導蛋白，它在TGF-β超家族成員的信號轉導中具有重要的作用，其中Smad4在TGF-β超家族各個細胞因子的信號轉導途徑中都是必不可少的，它參與TGF-β超家族所有成員的細胞內信號轉導過程［1］。Smad4最早被認為是一種腫瘤抑制因子，它的缺失或突變與許多癌癥相關，包括胰腺癌、乳癌和大腸癌［2，3］。急性髓細胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）是髓系來源的白血病細胞的惡性增生而最終導致正常造血系統受到抑制的疾病［4］，其原因至今還不清楚［5-7］。TGF-β是造血細胞增殖的負向調控因子，它從多種途徑抑制造血細胞的生成［8］。因此，TGF-β對造血系統的抑制作用一旦被打破，可能更有利于AML細胞的增生。由于Smad4的改變會影響TGF-β的信號轉導，因此本研究檢測不同白血病細胞中Smad4的表達情況，旨在探討Smad4蛋白在白血病發病中的作用。
材料和方法
標本來源
35例白血病骨髓標本來自2002-2004年在新疆醫科大學第一附屬醫院血液科住院的患者。患者經實驗室骨髓形態學及免疫分型檢測有準確的FAB 分型診斷結果（表1）。采用的標準為：骨髓白血病細胞均達70%以上，淋巴細胞分離液分離單個核細胞后白血病細胞占90%以上。骨髓標本按常規細胞凍存方法保存于液氮中。正常對照來自我院門診體檢健康者。
Table . Smad4 expression in patients with leukemias by immunohistochemical method（略）
試劑及儀器
Smad4小鼠單克隆抗體購自美國Santa Cruz公司，淋巴細胞分離液購自美國Sigma公司，AEC顯色劑及DAB顯色試劑盒均為武漢博士德公司產品。A×70型顯微鏡系統為日本Olympus公司產品，顯微圖象分析采用Metamorph軟件（美國UIC公司產品）。
Smad4在白血病細胞內的定位及表達的免疫組織化學檢測
采集白血病病人骨髓血3-4 ml，用淋巴細胞分離液分離單個核細胞，顯微鏡下計數，選取單個核細胞分離后白血病細胞百分比大于90%的標本，細胞涂片，丙酮固定，梯度乙醇脫水，用蒸餾水沖洗2遍；放于3% H2O2中并在室溫下浸泡10分鐘，滴加Smad4抗體（抗體按1∶400稀釋），37℃靜置1小時，用PBS沖洗3遍，每次5分鐘，滴加二抗，室溫下反應30分鐘，用PBS洗3遍，AEC或DAB顯色，蘇木素復染，常規脫水、透明，中性樹脂封片。陽性染色為棕黃色，陰性染色為藍色。
結果
Smad4蛋白主要表達于細胞核中。本實驗的正常對照細胞中的Smad4主要表達于細胞核中，部分胞漿中也有少量表達（附圖A，B）。白血病細胞中的Smad4也以胞核表達為主。共收集符合標準的9例急性淋巴細胞性白血病（ALL），其中有6例（67%）胞漿和胞核中未表達Smad4蛋白（附表和附圖C，D），24例急性非淋巴細胞性白血病（AML）中有7例（29%）未表達Smad4蛋白，包括1例M0，1例M1，2例M2a，1例M3a，1例M4b，1例M6（附圖F-I）； 2例慢性粒細胞性白血病中1例未表達Smad4（附圖J）。
討論
TGF-β調控細胞的增生、分化、凋亡等多種過程［9］，它在腫瘤的發展過程中起重要作用，TGF-β信號通路被認為是腫瘤的抑制性通路。Smad4相對分子量為60 kD左右，存在與人類染色體18q21，1，由11個外顯子組成。它是TGF-β超家族成員信息傳遞必需的中心轉導分子，對細胞增殖具有重要調控作用［10］。
轉貼于
我們的研究結果提示：在正常人的細胞中，Smad4主要表達于細胞核中，細胞漿中也有少量表達，大部分白血病細胞Smad4的表達與正常細胞相似。因此，Smad4在白血病細胞中主要定位于細胞核。同時，在9例ALL病例中，有6例無Smad4的表達，分別為1例L1，1例L3，4例L2；23例AML中7例急性非淋巴細胞性白血病（1例M0，1例M1，2例M2a，1例M3a，1例M4b，1例M6）和1例慢性粒細胞性白血病患者白血病細胞中均未見Smad4的表達，其原因可能是： ①絲氨酸依賴性的裂解活性導致Smad4的體外降解，但有關降解機制還不明確［11］；②Smad4序列中存在突變。Yoichi等［12］發現，AML病人中的兩種Smad4突變，1種是由錯義突變導致的MH1結構域單個氨基酸的改變，另一種是CTV-1細胞系（源于急性單核細胞性白血病的細胞系）中的MH2結構域羧基末端框移突變。這兩種突變最終使Smad4失去了促進靶基因翻譯的作用，而且它們可能抑制野生型Smad4結合DNA的能力，或者可能抑制野生型Smad4向核內轉移的過程。因此，我們的研究提示Smad4基因或功能的改變可能與人類AML 的發生有關。Smad4 在造血系統的TGF-β信號傳遞過程中有重要作用，它的缺失將導致信號傳遞受阻。本研究結果從一定角度提示：阻斷TGF-β信號通路可能導致急性白血病的發生。
在對Smad家族其他成員的研究中，Wolfraim等［13］研究認為，Smad3在T淋巴細胞性白血病中是一重要的抑癌基因，在有的病人體內其mRNA水平表達正常，但有的病人同樣出現了Smad3蛋白的缺失。Smad3單獨不會引發白血病，但若協同其他因素如P27Kip細胞依賴激酶抑制因子的改變，則會誘發白血病。
可見，Smad家族在白血病的發生發展中起重要作用。它們的改變直接影響了TGF-β信號通路。我們發現，Smad4在一些白血病中表達缺失，這為今后進一步研究Smad家族成員在白血病中的作用奠定了基礎。
參考文獻
1 Heldin CH，Miyazono K，ten-Dijike P. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature，1997; 390(6659):465-471
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3 MacGrogan D，Pegram M，Slamon D，et al. Comparative mutational analysis of DPC4 (Smad4) in prostatic and colorectal carcinomas. Oncogene，1997;15:1111-1114
4 Tuyt LM，Dokter WH，Vellenga E. Gene expression，biological effects and clinical aspects of lymphokines. Crit Rev Oncol Hematol，1997; 26: 175-213
5 Dokter WH，Tuyt L，Sierdsema SJ，et al. The spontaneous expression of interleukin-1 beta and interleukin-6 is associated with spontaneous expression of AP-1 and NF-kappa B transcription factor in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia，1995; 9:425-432
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7 Rusetti FW，Dubois CM，Jacobsen SE，et al. Transforming growth factor beta and interleukin-1: a paradigm for opposing regulation of haemopoieses. Baillieres Clin Haematol，1992; 5:703-721
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9 Zhang Y，Derynck R. Regulation of Smad signalling by protein associations and signalling crosstalk. Trends Cell Biol，1999：274-279
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11 Wierenga AT，Eggen BJ，Kruijer W，et al. Proteolytic degradation of Smad4 in extracts of AML blasts. Leuk Res，2002; 26：1105-1111
雪白的媽媽范文第4篇
【摘要】 目的 觀察12氧十四烷酰佛波醇13乙酸酯(TPA)聯合伊馬替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病(CML)急變期患者的臨床療效。方法 選擇常規劑量伊馬替尼耐藥的CML急性期患者12例，應用TPA聯合伊馬替尼治療，觀察其血液學緩解率、細胞遺傳學緩解率和長期生存率。結果 12例患者中11例可進行臨床療效評價，其中完全血液學緩解率36.36%(4/11)，部分血液學緩解率36.36%(4/11)，總的血液學緩解率達72.72%(8/11)；完全細胞遺傳學緩解率18.18%(2/11)，部分細胞遺傳學緩解率45.45%(5/11)，總的細胞遺傳學緩解率達63.64%(7/11)。結論 TPA聯合伊馬替尼治療常規劑量伊馬替尼耐藥的CML急變期患者是可行的。
【關鍵詞】 慢性粒細胞白血病；急變期；12氧十四烷酰佛波醇13乙酸酯(TPA)；伊馬替尼(格列衛)；耐藥
伊馬替尼對慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia， CML)各期患者均有作用，是目前治療CML的一線藥物。然而隨著治療病例的不斷增多，依馬替尼耐藥的情況時有發生，尤其是急變期的患者更為多見。增加伊馬替尼的劑量可以提高其療效，使用新的酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼可以克服耐藥，但這兩種方法費用昂貴，不適合我國的國情。最近，我們應用12氧十四烷酰佛波醇13乙酸酯(120tetradecanoylphorbol13acetate， TPA)聯合常規劑量依馬替尼治療12例常規劑量依馬替尼耐藥的急變期CML患者，取得了良好的效果，現報告如下。
1 材料與方法
1.1 病例資料 選擇常規劑量依馬替尼治療的12名CML急變期住院患者，CML急變期診斷標準參照張之南主編的《血液學診斷標準》[1]。入選標準：符合CML急變期、Ph染色體陽性和對依馬替尼耐藥的條件。依馬替尼耐藥的定義：服用依馬替尼期間出現不能解釋的白細胞或血小板持續升高；服用依馬替尼12個月沒有取得任何程度的細胞遺傳學緩解；出現急變期疾病特征；由完全細胞遺傳學緩解期轉為部分或微小細胞遺傳學緩解期；Ph染色體陽性細胞比例增長幅度大于或等于30%。其他入選標準還包括：年齡大于18歲，總膽紅素低于其正常值上限的1.5倍，血清肌酐小于20mg/L，谷丙轉氨酶低于其正常值上限的3倍，左室射血分數為大于40%，第1s用力呼氣容積大于50%。所有患者均簽署臨床實驗知情同意書。
12例患者中，男8例，女4例，中位年齡34歲(19～56歲)。從診斷CML到接受TPA聯合依馬替尼治療的中位時間為5年(1.5～11年)，接受常規劑量依馬替尼治療的中位時間為16月(14～27月)，疾病初期均接受過干擾素α和小劑量阿糖胞苷治療，9例患者還接受過其他治療(高三尖杉酯堿2例、全反式維甲酸3例、米托蒽醌2例、地塞米松2例)。所有患者在進入本臨床實驗前均已對依馬替尼產生耐藥，其中1例獲得過完全細胞遺傳學緩解(complete cytogenetic responses， CCR)，4例獲得過部分細胞遺傳學緩解(partial cytogenetic responses， PCR)，6例獲得微小細胞遺傳學緩解(minor cytogenetic responses， MCR)，5例獲得過完全血液學緩解(complete hematologic response， CHR)，只有1例患者在接受常規劑量依馬替尼治療期間未取得任何療效。所有患者接受聯合治療前已停用依馬替尼，中位時間為12d(1～60d)，其中7例患者在服用羥基脲控制高白細胞血癥。Ph染色體陽性率均為100%，其中8例患者已出現克隆演變[4例雙Ph染色體，3例雙Ph染色體并+8染色體，1例inv(3)(q21;q26)染色體異常]。
1.2 實驗藥物 TPA由河南省南陽市淅川制藥廠生產，經河南食品與藥品管理局批準，純度經高壓液相色譜法、核磁共振、紅外線及質譜法檢測達99%以上。
1.3 治療方法 所有患者采用統一的治療方案。TPA按0.063mg/m2的劑量于第1天和第7天經中心靜脈給藥，靜滴時間大于1h。如患者無明顯不良反應，休息1周后重復使用。依馬替尼400mg/d直至血液學緩解，最長可用至70d，其中根據患者耐受情況(出現非血液學毒性)依馬替尼可由400mg/d減至300mg/d或者停藥。常規方法處理腫瘤溶解綜合征。
1.4 療效標準 參照張之南主編的《血液學診斷標準》[1]。
2 結
果
2.1 臨床療效 患者8因治療初期死亡未進入療效評估。36.36%(4/11)的患者取得CHR，36.36%(4/11)的患者取得PHR，總HR率達72.72%。CCR率達18.18%(2/11)，PCR率為45.45%(5/11)，總CR率達63.65%(7/11)。取得CCR或PCR的中位時間為42d，之后部分患者行造血干細胞移植鞏固治療，其中66.7%(4/6)的患者目前仍然存活(患者1、2、5仍保持CHR狀態，患者7在維持CHR狀態11個月后出現復發)。患者3和6分別在接受造血干細胞移植后第201天及第156天死于嚴重的移植物抗宿主病。患者11在接受TPA聯合常規劑量依馬替尼3個周期達完全CHR后，改為常規化療，6個月后死于疾病復發。患者4、9、10治療無效或療效甚微，自愿放棄治療，1～3月后死亡。具體療效詳見表1。表1 TPA聯合伊馬替尼的治療效果plantation; Allo: myeloablative allogenic HSCT; nAllo: nonmyeloablative allo HSCT; Auto: autologous HSCT; G: genoidentical; MUD: matched unrelated donor
2.2 TPA的不良反應 用藥后1～3h出現一過性發熱及輕度的呼吸困難，但其胸部影像學及床旁肺功能檢查均無明顯異常。部分患者出現一過性輕微的動脈血氧飽和度下降。1例患者在輸注TPA 24h后，輸注血小板后出現癲癇大發作；1例患者因輸注TPA過快出現外周靜脈炎，隨后所有患者均經中心靜脈給藥；1例患者出現輕微的出血性膀胱炎，對癥治療后癥狀緩解。
3 討
論
CML特異性的細胞遺傳學特點是形成Ph染色體，即t(9;22)(q34;q11)，分子生物學基礎是位于9號染色體上的cABL癌基因移位到22號染色體上和BCR基因形成BCR/ABL融合基因。伊馬替尼可與BCR/ABL蛋白上的ATP結合位點結合，實現分子靶向治療目標。目前對伊馬替尼耐藥的機制尚存在爭論。GRAHAM[2]及HOLTZ等[3]研究指出，CML的白血病干/祖細胞對伊馬替尼不敏感，伊馬替尼并不能有效抑制CML干/祖細胞的增殖并誘導其凋亡。房佰俊等[45]在對BCR/ABL+Flk1+CD31-CD34-細胞的研究中進一步證明，伊馬替尼對分化成熟或相對成熟的白血病細胞具有明顯的生長抑制作用，但對CML的原始白血病干細胞，伊馬替尼可能是部分、甚至是完全耐藥的。因此，提高原始期的細胞進入循環的比例有可能克服伊馬替尼的耐藥問題。TPA是一種強的促誘導分化劑，體內外研究均證明其能強烈誘導原代白血病細胞分化[67]。在本研究中，我們利用TPA首先誘導處于相對原始狀態的CML白血病細胞分化，然后再利用伊馬替尼對處于分化狀態的CML白血病細胞進行靶向治療。結果顯示，36.36%(4/11)的患者取得CHR，36.36%(4/11)的患者取得PHR，總HR率達72.72%。CCR率達18.18%(2/11)，PCR為45.45%(5/11)，總CR率63.65%(7/11)。結果表明，TPA適宜靜脈用藥，與伊馬替尼聯用能增強伊馬替尼的藥物反應性，提高CHR和CCR，可作為伊馬替尼耐藥的CML患者治療的選擇。其確切機制及臨床療效尚需我們進一步的研究與觀察。
參考文獻
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雪白的媽媽范文第5篇
【關鍵詞】 海馬中突觸體相關蛋白； 學習記憶； 作用； 研究
中圖分類號 R3 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2014）17-0152-02
【Abstract】 Objective：To research the role of the hippocampus synaptosomal associated protein in learning and memory.Method：The rats as the research object，they were divided into young group and elderly group，the rats of young group in weaning period，the rats of elderly group were 22 months old.The use of Y-maze test on the two groups of rats for spatial learning and memory behavior training，followed by immunohistochemistry and Western blot test in the rat hippocampus synaptophysin and GAP-43 situation.Result：The learning ability of elderly group was stronger，the memory ability of young group was stronger（P
【Key words】 Hippocampal synaptosomal associated protein； Learning and memory； Action； Research
First-author’s address：Xiegang Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China
學習記憶能力伴隨著腦的生長與衰老而變化，海馬中突觸體相關蛋白在學習記憶中的作用研究是當前神經科學者的熱點研究課題[1]。其中在成年動物中海馬中的突觸體相關蛋白，主要分布在苔狀纖維末梢和齒狀回的分子層中，突觸體相關蛋白和樹突和軸突生長、中樞神經損傷后突觸以及神經遞質釋放具有密切關系，同時海馬誘導在其長時程進行增強之后，也就會進一步增多突觸體相關蛋白表達量[2-3]。關于突觸體相關白蛋白表達量和學習記憶能力的關系，目前還沒有明確的結論。本文選取6只斷乳期的幼鼠和11只22月齡的老年大鼠，將衰老大鼠學習行為與海馬突觸相關蛋白表達的研究報道如下。
1 材料與方法
1.1 實驗動物分組
本次實驗過程中研究對象，是由廣東醫學院實驗動物中心提供的健康雄性大鼠，6只斷乳期的幼鼠和11只22月齡的老年大鼠，其分別為幼年組和老年組。分別對兩組大鼠進行同等學習實驗，以判定海馬中突觸體相關蛋白在學習記憶中的作用。
1.2 試劑
由Sigma公司提供NMDA與多聚賴氨酸；由南京建成生物工程研究所提供乳酸脫氫酶試劑盒；由Protec公司提供白細胞介素-1β（IL-1β）；由北京寶賽生物技術有限公司提供凋亡測試劑盒。購自英國的Amersham公司的ECL以及Western blot相關試劑。
1.3 Y-迷宮分辨學習實驗
1.3.1 實驗方法 實驗主要分為學習訓練及測試、記憶再現測試兩大部分，在三等分輻射式迷宮中進行。（1）學習能力實驗方法。實驗開始后，如果大鼠直接跑到安全區域內，則為正常。對大鼠每天進行20次由起始臂起跑的訓練，堅持1周。當大鼠的正常反應率達到90%以上，為學會的標準。（2）記憶能力測試方法。將反應正常的大鼠挑選出來，待24 h后，再去做以上測試。嘗試次數以及記憶正確率達到90%以上為記憶再現能力。實驗中，將大鼠的嘗試次數、正確反應次數等相關信息做好詳細的記錄。
1.3.2 腦組織蛋白的提取 第一步，將已經培育好的皮層神經細胞取出；第二步，分為小組，每8孔為一小組，白細胞介素-1β試驗共分為6組；第三步，將白細胞介素-1β的濃度設定為0、0.01、0.1、1、10、100；NMDA實驗分為6組，其濃度分別為0、10、50、100、200、400；第四步，經過上步不同濃度的試驗，最終選擇適宜的濃度進行下步試驗[4]。
1.3.3 測定細胞生存力 細胞生存力的測定采用MTT比色法，通過上步中經過白細胞介素-1β與NMDA處理之后的細胞，在每一孔中加入5 g/L的MTT液，置于37 ℃的孵箱中連續孵育4 h，然后將其取出，將培養液丟棄，在每一孔中加入150 μl的DMSO，在微量混勻器中充分混勻，達到酶標儀570 mm位置讀取吸光度[5]。
1.3.4 免疫熒光分析 利用Annexin V免疫熒光與PI分別觀察細胞凋亡、細胞壞死[6]。
1.4 統計學處理
實驗所得數據采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料較采用字2檢驗，P
2 結果
2.1 兩組大鼠Y-迷宮分辨學習行為比較
幼年組達標所需的訓練次數大于老年組，且老年組的學習正確率比幼年組高，但幼年組的記憶正確率高于老年組，也就是說，老年組學習能力較幼年組強，但由于年齡差異造成老年組大鼠記憶能力下降較為明顯，表明不同年齡大鼠空間分辨學習能力和記憶能力存在差異。老年組大鼠和幼年組大鼠Y-迷宮分辨學習行為的比較如表1所示。
2.2 GAP-43與突觸素在大鼠海馬中的表達
老年組海馬GAP-43表達量為（209.94±38.13）g/L，幼年組表達量為（116.10±29.13）g/L，老年組海馬GAP-43表達明顯高于幼年組（P=0.0345
2.3 突觸體相關蛋白和學習記憶關系
老年組海馬GAP-43表達量高于幼年組，突觸素表達顯著低于幼年組，學習能力顯著高于幼年組，但是記憶能力明顯低于幼年組，由此可得GAP-43表達量和記憶能力成反比關系，與學習能力成正比關系，突觸素表達量與記憶能力成正比關系，與學習能力成反比關系。
3 討論
缺血性腦損傷是一種特殊類型的腦損傷，發病后機體可發生急性相反應，突觸體相關蛋白作為一種重要的反應相關蛋白，其表達水平可反應缺血性腦卒中病情嚴重程度，與疾病的預后有密切的關系[7-8]。突觸體相關蛋白在進化上屬于是保守的蛋白質家族，其在胞吐過程中具有重要作用，其能夠和其他的2個胞吐蛋白突觸融合成為蛋白和突觸小泡蛋白，共同形成相當穩定的三元復合物，即為SNARE復合物[9-10]。在動物出生前和出生后成長過程中，突觸體相關蛋白以及其mRNA表達量在逐漸的進行提高。GAP-43和突觸素在大鼠空間分辨學習記憶的過程中發揮著重要作用，老年大鼠的中樞神經系統保持著潛在的神經元退化修復的功能[10-11]。在本實驗中，在三等分輻射式迷宮中對兩組大鼠進行學習訓練及測試、記憶再現測試實驗內容，結果顯示，幼年組達標所需的訓練次數大于老年組，且老年組的學習正確率比幼年組高，但幼年組在記憶正確率上高于老年組，也就是說，老年組學習能力較幼年組強，但由于年齡差異造成了老年大鼠記憶能力下降較為明顯（P
突觸素是一種在小突觸囊泡的膜蛋白，其含量相當的豐富，是胚胎神經系統突觸發生和成熟的標志之一，具有縫隙連接樣通道性質并參與Ca2+依賴神經遞質。標記軸突終末的數量與密度和突觸可塑性有著直接的關系[12]。從以上研究結果來看，老年大腦有一定的學習記憶能力，突觸相關蛋白參與老年大腦學習記憶變化，老年大鼠較強的學習能力和較弱的記憶能力可能與其海馬內突觸相關蛋白的表達有一定的關系。研究海馬中突觸體相關蛋白在學習記憶中的作用對治療老年癡呆等老年性疾病具有重要的意義，因此，日后，關于這一問題我們應當進一步深入探究。
參考文獻
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