頭頸部腫瘤

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頭頸部腫瘤范文第1篇

關鍵詞：頭頸部腫瘤；放療；口腔不良反應；防治進展

頭頸部腫瘤發病率約占全身惡性腫瘤發病率的5%作用，頭頸部的揭破結構較為復雜，是眾多維持生命體征臟器的重要聚集之地，對于患者的視覺、聽覺、嗅覺、思維等多種生理功能均有著重要的統籌管理作用，人體頭頸部的空間雖然相對狹小，但是卻分布著眾多的肌肉、神經、血管、骨骼等組織，其間各種重要器官相互交錯，一旦出現腫瘤組織，其在臨床上的治療難度也是相對較高，且根除治愈的難度也是較高的。因此，臨床上對于頭頸部腫瘤患者的治療方法多以反社會治療為主，主要是利用充分的射線對局部腫瘤細胞進行照射，來殺死、破壞腫瘤細胞，但同時也無法避免的將對患者健康的組織造成傷害。對此，在最大程度治療腫瘤的同時，降低放射治療對將康細胞的傷害成為了臨床嚴重的重點。基于此，本文對近年來，頭頸部腫瘤放射治療后患者口腔不良反應的發生情況與防治進展進行了如下綜述。

1口腔不良反應的發生原因與類型

在頭頸部腫瘤的放射治療過程中，放射射線在有效殺死、剖壞癌細胞的同時，也會對癌細胞周圍的健康組織細胞造成一定程度的損傷，故患者在放射治療過程中會產生吞咽困難、涎腺炎癥、口腔干澀、黏膜炎癥等多種不良反應。根據相關權威調查資料顯示，在頭頸部腫瘤放射治療中，患者口腔不良反應的發生率為：口腔干澀發生率為59.00~89.00%、吞咽困難發生率為15.00~20.00%、黏膜炎癥發生率為90.00~98.00%、涎腺炎癥發生率為70.00~90.00%、味覺失靈發生率為40.00~60.00%、頜骨壞死發生率為5.00~10.00%、左右感音神經性耳聾發生率為40.00%~50.00%[1]。口腔不良反應的發生增加了頭頸部腫瘤患者的痛苦，降低了其對于放射治療的耐受性，甚至一些患者因無法忍受口腔不良反應所帶來的痛苦，中斷了反社會治療。由此可見，頭頸部腫瘤患者放射治療中的口腔不良反應將間接影響到患者的生存。另外，口腔不良反應中，發病率最高的就是口腔黏膜炎，該不良反應的主要是由放射治療中放射線對基底細胞的損傷，影響黏膜細胞分裂補償機制的正常運轉，導致黏膜變脆變薄，受損幾率上升，最終發生口腔黏膜炎。同時，在放射治療中，放射射線還會對涎腺產生的傷害會隨著放射劑量的增加而加速腺泡的壞死，從而導致患口腔內唾液分泌量減少，粘稠度上升，降低口腔內唾液的流量與質量，最終引發口腔干澀[2]。

2口腔不良反應的評級標準

依據急性放射性損傷分級評定標準（RTOG）對口腔不良反應進行評價，可分為0級、I級、II級、III級、IV級。其中0級為未發生口腔黏膜炎等不良反應；I級為患者在放射治療過程中口腔黏膜出現少量的紅斑，并伴有輕度陣痛；II級為患者在放射治療的過程中口腔黏膜出現斑點狀炎性反應，且由漿液滲出，患者感到中度疼痛；III級為患者在放射治療的過程中口腔黏膜發生片狀纖維化，并感到重度疼痛；IV級為患者在放射治療的過程中口咽黏膜皮膚發生明顯出血、潰瘍或是嚴重的壞死，且患者感到劇烈的疼痛[3]。

3口腔不良反應防治研究

3.1霧化防治

霧化治療與其它頭頸部腫瘤放射治療所致口腔不良反應的防治方法相比，其操作更加簡便易行，且患者的接受度相對較高，當患者吸入霧化時，霧化藥物便廣泛分布于患者的口腔黏膜當中，作用面積激光，再加上霧化的溫度與人體體溫相似，使得霧化藥物可輕松進入黏膜表皮細胞，抑郁被人體所吸收。當前，臨床中常用的霧化藥物有甲硝唑、慶大霉素、地塞米松、普魯卡因、地卡因、糜蛋白酶、雙黃連粉針劑、維生素B12等[4]。一般情況下，霧化吸入治療頭頸部腫瘤放射治療所致口腔不良反應多為每日2次，每次持續吸入30min，同時為了保證霧化治療達到最佳效果，霧化治療結束后30分鐘內患者不應進食或飲水。在霧化吸入的藥物中，慶大霉素與甲硝唑所起到的是抑菌消炎作用；維生素B12可有效提高患者機體免疫力，特別是提升口腔局部對病毒細菌的免疫能力，同時對口腔黏膜的生長也有著一定程度的促進作用；糜蛋白酶所起到的是凈化創傷面，抗腫消炎作用；普魯卡因、地卡因則可輕微麻醉患者口腔神經，緩解患者疼痛感；雙黃連則即可殺滅多種細菌，又可提高機體非特異性免疫功能[5]。

3.2中醫防治

我國中醫理論對于口腔黏膜炎的防治相對較具有獨特性，這主要是由于我國中醫對口腔黏膜炎的防治是基于中醫辨證基礎上的。而中醫辨證又是中醫理論的優勢與特色，對于中醫立法、處方、用藥有著極其重要的意義。目前，我國中醫對于頭頸部腫瘤放射治療所致的口腔黏膜炎尚未形成統一的辨證類型。易癌變青檸況下，這些辨證類型主要為：陰虛火旺型、邪毒內蘊型、脈絡瘀阻型、痰瘀互結型、陰虛內熱型等等，中醫根據這些辨證類型對放射治療所致的口腔不良反應進行對癥治療，例如：對于辨證為邪毒內蘊、陰虛內熱型的口腔不良反應，則可給予患普濟消毒飲進行治療[6]。隨著近年來，我國中醫學對放射所致的口腔不良反應分型研究日益加深，部分學者提出了頭頸部腫瘤放射治療所致口腔不良反應病理機制的辨證為放射熱毒入侵，而熱可化火，火熱之邪又致熱多過旺，患者津氣受損，以至于血淤、熱結，最終導致氣陰兩虛，毒、熱、淤互結。基于此發病機制，在頭頸部腫瘤的放射治療中，大多數患者會產生放射局部皮膚潮紅、咽痛、口干、潰瘍、脫屑等癥狀[7]。總而言之，對于放射治療所致的口腔黏膜炎，中醫臨床分型可分為：血淤型、她肺熱性、痰凝型這三種大型，對其的治療則以活血化瘀、清熱解毒、利咽、養陰生津為主。

3.3西醫防治

對患者實施放射治療前，必須對患者的口腔內部進行深層次的清潔，必要情況下，可邀請院內口腔科醫師對患者進行會診，根治患者原有的口腔內部疾病，消除患者口腔內的潛在感染源，同時指導患者在結束治療的一年內不可拔牙。另外，患者在接受放射治療的過程中，應該自覺注意以下幾點內容：①避免食用過熱、過冷、過酸等刺激性食物，多食用蛋白質豐富、維生素等營養含量好的食物，并禁煙禁酒；②每天定時進行4次以上的含漱口液漱口，不給細菌繁殖創造有益環境，抑制口腔內各種細菌的繁殖；③每日飲水量不低于2500ml，保持口腔黏膜濕潤。另外，根據現有研究資料顯示，頭頸部腫瘤接受放射治療的患者也可使用生理鹽水含漱3次；或是使用碘甘油和蒙脫石散防治；或是在患者的霧化吸入中加入維生素C進行霧化治療，每日2次，以促進患者血液循環，改善口腔部位的營養狀況，提高口腔組織抵抗力。

3.3.1口腔局部給藥

在臨床治療頭頸部腫瘤放射治療所致口腔不良反應的過程中發現，一部分生物活性藥物（如：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、重組人表皮生長因子、碳性成纖維細胞生長因子等）在口腔黏膜不良反應的防治方面有著明顯的作用[8]。隨后，部分學者在這一基礎上聯用了貝復濟噴霧劑與維生素B12合劑治療口腔黏膜炎，并在改善患者疼痛情況，促進口腔黏膜恢復等方面取得了較為良好的效果。另外，還有研究將口潔素用棉簽醮沾涂抹于患處，也取得了良好的治療效果。谷氨酰胺等口腔黏膜保護劑可以有效降低頭頸部腫瘤患者放射治療過程中重度口腔黏膜炎的發生幾率與口腔黏膜炎的程度以及口腔黏膜炎的持續時間，但是由于該次研究所選取的病例數不多，所以該方法也尚未取得隨機對比驗證，所以還需要廣大醫學工作者的進一步研究。同時，口腔內原有的真菌感染可能會導致放射治療所致口腔不良反應加重，這說明，嚴重急性放射性口腔黏膜炎可能與口腔內真菌感染存在著煤氣誒的關系。

3.3.2全身給藥

全身給藥防治口腔不良反應主要是通過口服與靜脈滴注這兩種方式來進行。其中口服防治是指在放射治療前指導患者口含中藥，防止因放射治療而引起口腔不良反應的發生，該方法無任何的毒副作用；而靜脈滴注則是向患者的靜脈滴注眼熟注射液來緩解因放射治療而引起口腔不良反應。

頭頸部腫瘤范文第2篇

【關鍵詞】 頭頸部腫瘤 免疫抑制因子 CD4+CD25+調節性T細胞

A1 CD4+CD25+調節性T細胞

Sakaguchi等［1］首次報道了CD4+CD25+調節性T(Treg) 細胞，是調節性T細胞的亞群之一，最初來源于胸腺，隨后可以在外周性免疫器官持續產生。具有低反應性和免疫抑制性兩大特點：低反應性指在體外很難擴增和繁殖；免疫抑制性指CD4+CD25+調節性T細胞能夠抑制CD4+和CD8+ T細胞的活化與增殖；抑制作用與其細胞表面的CTLA4 和GITR的表達密切相關［24］。它的主要功能是可以抑制對自身抗原或外來抗原的異常免疫反應，活化以后分泌大量IL10 和TGFβ，抑制Th1介導的免疫和炎癥、Th2 介導的抗體產生以及CD8+　CTL的活性。Foxp3特異性地表達于CD4+CD25+ Treg 細胞上，并在該細胞的發育和功能維持中起很重要的作用，是CD4+CD25+ Treg細胞的一個特征性標志［5］。

CD4+CD25+ Treg細胞在體內外表現出較強的免疫抑制作用，對實驗性自身免疫疾病動物模型輸注該類細胞可減輕發病，而去除該類細胞可誘發自身免疫病［1，6］，表明CD4+CD25+ Treg 細胞在維持自身免疫耐受中起重要作用。CD4+CD25+ Treg細胞能抑制T細胞對外源和自身抗原的免疫反應，因此在維持對自身成分免疫耐受的同時也可能阻止了機體對自體同源腫瘤細胞的免疫。在癌癥患者中，許多由自體同源T細胞識別的腫瘤相關抗原已被證實是正常的自體成分，而不是基因突變的異常產物，表明腫瘤免疫在一定程度上也是一種自身免疫。在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌，結腸癌等多種腫瘤患者的外周血和腫瘤局部的CD4+CD25+ Treg細胞成分增加［7］，提示腫瘤患者可能存在天然的免疫反應，并且具有促進局部免疫抑制的作用。由于CD4+CD25+ Treg細胞的存在，腫瘤局部的CD8+ T 細胞雖然表現為激活狀態，但IL2Rα表達被抑制使它對IL2 的刺激無反應，因此不能有效殺滅腫瘤細胞［8］。以上說明CD4+CD25+Treg細胞在腫瘤免疫抑制中起到重要作用。夏明等［9］研究發現，CD4+CD25+ Treg細胞在喉癌患者外周血中大量增加，具有分泌TGFβ，IL10的能力，下調T細胞介導的腫瘤免疫；另有研究［10］發現鼻咽癌患者外周血中CD4+CD25+ Treg細胞明顯高于正常對照組，考慮CD4+CD25+ Treg細胞可能是鼻咽癌患者免疫抑制的重要原因之一，因此CD4+CD25+ Treg 細胞在頭頸腫瘤免疫抑制中發揮重要的作用。

2 腫瘤局部免疫抑制因子對CD4+CD25+Treg細胞的調節

頭頸部腫瘤細胞能自發分泌免疫抑制性細胞因子，如TGFβ、COX2及下游產物PGE2、血管內皮生長因子（VEGF）等，可抑制T細胞的分化，促進Th1／Th2平衡向Th2飄移，并下調T細胞粘附或（和）共刺激分子的表達，誘導對腫瘤特異性CTL的耐受，其機制各有不同。隨著對CD4+CD25+　Treg細胞研究的深入，發現上述因子對可以通過不同的途徑對荷瘤體內的Treg細胞進行調節。

3 TGFβ對CD4+ CD25+ Treg細胞的調節

幾乎所有上皮來源的頭頸部腫瘤及其腫瘤細胞株均可分泌異常量的轉化生長因子(transforming growth factor， TGF)β1、β2。TGFβ是介導腫瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制分子，可通過自分泌/ 旁分泌途徑抑制各種免疫細胞在腫瘤組織中的浸潤;抑制腫瘤細胞表面靶細分子(如: HLADR)、B71、細胞間黏附分子低表達或不表達［11］; 抑制各種免疫細胞的增殖、分化、活化，并通過下調Bcl2 mRNA 表達而誘導免疫活性細胞凋亡;抑制Th1型及炎性細胞因子的產生及活性，促進Th2漂移;封閉由細胞因子啟動的信號傳導通路;抑制CTL、NK細胞CD3、FCR Ⅲ分子中ζ鏈及胞質中蛋白酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸的磷酸化，阻礙免疫活性細胞轉錄因子的活化，導致穿孔蛋白、粒酶B 合成受阻;增強CD94/N KGA 在T、NK細胞中的表達，明顯下調活化受體NKp30、NKGD的表達，影響T、NK細胞的活化和抑制性信號的平衡;抑制免疫球蛋白IgG的分泌，減少B 細胞膜IgM、IgG的表達，從而抑制特異性體液免疫;直接或間接促進腫瘤細胞生長等［12，13］。

TGFβ與CD4+CD25+ Treg 細胞在頭頸腫瘤免疫抑制中起到相互促進的作用：首先，CD4+CD25+ Treg細胞活化以后分泌大量TGFβ，抑制Th1介導的免疫和炎癥、Th2介導的抗體產生以及CD8+ CTL 的活性，參與促使腫瘤患者免疫功能失調。其次，體內實驗表明TGFβ對CD4+CD25+ T細胞的抑制作用必不可少［14］。有實驗表明， TGFβ不僅可作為可溶性細胞因子，而且可表達于激活的CD4+CD25+ T細胞表面，因而可以細胞膜接觸的方式相互作用［15］。最近研究表明，TGFβ對于誘導Foxp3的表達具有重要作用。TCR刺激和TGFβ的聯合作用可以誘導Foxp3在CD4+ CD25- T細胞中的表達，使這些細胞變成具有Treg細胞活性的CD4+CD25+ T細胞［16，17］。同樣在體內，TGFβ信號轉導途徑可能也與Treg細胞的產生有關，因為在胰島中瞬間表達TGFβ，可以誘導表達Foxp3的Treg細胞的產生［18］。并且，TGFβ可以誘導對皮膚移植物的免疫耐受，同時誘導Foxp3的表達［19］。另外，CD4+CD25+ Treg細胞通過感染免疫耐受機制，訓導CD4+CD25- T細胞成為具有調節活性的CD4+CD25+T細胞，可能也是通過TGFβ誘導Foxp3的表達而實現的［20］。上述實驗均說明， TGFβ能通過某些途徑調控Foxp3的表達，在CD4+CD25+ Treg細胞的生成中發揮一定作用。

4 VEGF對CD4+CD25+　Treg細胞的調節

血管內皮生長因子(VEGF)，可由大多數頭頸部腫瘤細胞及其細胞株產生，包括甲狀腺癌、舌癌等，也可由腫瘤間質細胞和浸潤Mφ釋放。作為自分泌/旁分泌分子，VEGF可影響樹突狀細胞（DC） 的分化與成熟，阻礙其抗原遞呈功能，進一步影響CTL的擴增、活化及腫瘤細胞對CTL殺傷的敏感性;通過上調Bcl2表達抑制腫瘤細胞凋亡;為成纖維細胞和血管內皮細胞的植入提供基質，促進血管支持物的生成，增強血管形成的NRP1 (Neuropilin1)機制，最終導致新生血管的大量形成［21］。VEGF可以通過直接或間接地增強CD4+CD25+ Treg 細胞的免疫功能，從而參與抑制機體對腫瘤的免疫：

VEGF一方面通過抑制核因子κB（NFκB）的轉錄活性，阻礙DC的分化成熟，間接誘導CD4+CD25+ Treg細胞的數量增加并使其活性增強，從而抑制機體對腫瘤的免疫反應。有研究發現VEGF可通過TNFα受體通路抑制IKK催化的IκB的磷酸化，從而降低NFκB的轉錄活性，抑制樹突狀細胞（DC）的分化，表現為全身成熟樹突狀細胞（mDC）的減少，局部未成熟細胞（iDC）的增多［22］。而iDC可以誘導CD4+CD25+　Treg細胞產生［23］，因為用同種異體的未成熟樹突狀細胞反復刺激靜息的臍血T細胞，可產生一群低生長能力并能產生IL10的T細胞，它們的抑制作用與CD25+ T細胞類似，包括接觸依賴、抗原非特異性。進一步研究，這種抑制作用可部分被加入的IL2抵消。

另一方面，VEGF通過抑制核因子κB（NFκB）的轉錄活性，增強CD4+CD25+ Treg 細胞的免疫功能，從而抑制機體對腫瘤的免疫。腫瘤壞死因子超家族成員GITR曾被證實具有調節CD4+CD25+ Treg細胞功能， GITR的拮抗性抗體可以阻斷CD4+CD25+ Treg細胞介導的腫瘤免疫抑制功能，但對CD4+CD25- T細胞沒有作用［24，25］，提示機體存在GITR配體（GITRL），能具有阻斷CD4+CD25+ Treg細胞免疫抑制功能的作用。這種猜測隨后被證實，并發現這種阻斷作用與CD4+CD25+ Treg細胞的NFκB活化有關［26］，CD4+CD25+ Treg細胞的NFκB活化能使這種阻斷作用增強。VEGF可通過TNFα受體通路抑制IKK催化的IκB的磷酸化，從而降低NFκB的轉錄活性，使GITRL對CD4+CD25+ Treg細胞免疫抑制功能的阻斷作用減低，即相對增強CD4+CD25+ Treg細胞的免疫功能，從而抑制機體對腫瘤的免疫。

5 COX2及其下游產物PGE2對CD4+CD25+　Treg細胞的調節

環氧合酶2 (cyclooxygenase2， COX2) 在許多頭頸部腫瘤組織中過度表達，還可在淋巴結等轉移組織、瘤體周圍新生血管中過度表達。COX2可抑制中性粒細胞浸潤和Mφ活化;促進Mφ、淋巴細胞產生IL10，阻斷Mφ產生IL12，從而抑制IL12對Th1型免疫應答的誘導作用;抑制TNF、IL1 的產生，導致細胞免疫功能下降;催化活性消耗性底物花生四烯酸的調節，激活caspase 3，改變線粒體通透性，誘導免疫細胞凋亡;使游離的花生四烯酸減少，從而抑制腫瘤細胞的凋亡;通過促進前列腺素(prostaglandin， PG) 產生增多，誘導Bcl2 高表達及TβR Ⅱ低表達，減少跨膜N酰基鞘氨酸濃度，使腫瘤細胞的生長、凋亡、新生血管形成發生改變，從而增加腫瘤轉移潛力，抑制免疫監視;通過細胞膜表面EP2 受體的信號轉導而提高VEGF、PGE2 、內皮素、基質金屬蛋白酶(mat rix metalloproteinase ， MMPs) 等腫瘤血管生成因子的表達，刺激Bcl2 或Akt激活以抑制血管內皮細胞的凋亡，增加血管通透性及已形成血管的血流量，促進CD44 (腫瘤細胞表面的透明質酸鹽受體)過度表達而誘導腫瘤新生血管形成［2729］。

而近來Sharma等［30］研究發現，COX2及其產物PGE2能夠誘導Foxp3在CD4+CD25+ Treg細胞中的表達，增加CD4+CD25+ Treg細胞活性，而且PGE2還可以誘導Foxp3在CD4+CD25- T細胞中的表達，使這些細胞變成具有Treg細胞活性的CD4+CD25+ Treg細胞，增加CD4+CD25+ Treg細胞的數目。動物實驗中COX2抑制劑能減少CD4+CD25+ Treg細胞的數目，降低其活性，減少Foxp3在腫瘤浸潤淋巴組織中的表達，降低腫瘤負荷；將CD4+CD25+ Treg細胞或PGE2移入接受COX2抑制劑的小鼠體內，則可以逆轉這種作用，但移入CD4+CD25- T細胞并不能影響腫瘤的生長速度。以上說明了COX2/PGE2能夠增強CD4+CD25+ Treg細胞的免疫抑制活性，促進腫瘤免疫耐受。

綜上所述，在頭頸腫瘤中，免疫抑制因子TGFβ、VEGF、COX2的表達可以增強CD4+CD25+ Treg 細胞對腫瘤的免疫抑制作用，因此，如果能夠特異性抑制CD4+CD25+ Treg 細胞的功能，則可以阻斷TGFβ、VEGF、COX2對腫瘤免疫逃逸的介導作用，有效地誘導機體對腫瘤的免疫應答，達到治療的目的。由于CD4+CD25+ Treg細胞與其他T細胞區別的表面表面分子尚未完全明確，在人體中去除CD4+CD25+ Treg 細胞誘導腫瘤免疫的同時，可能會發生自身免疫疾病，所以進一步研究這種細胞的特征和功能，闡明它如何抑制機體對自體同源的腫瘤細胞的攻擊，有助于更好地理解腫瘤免疫耐受機制和獲得有效的腫瘤治療方法。

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頭頸部腫瘤范文第3篇

【關鍵詞】 血管內皮生長因子 血管生成 腫瘤 預后 治療 綜述文獻

A

血管生成是指活體組織在已存在的微血管床上牙生出新的以毛細血管為主的血管系統過程。血管生成與實體瘤的發生、轉移密切相關，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的作用最強的促血管生成因子之一［1］。腫瘤細胞通過合成分泌血管生成因子，誘導腫瘤血管形成、協助腫瘤細胞進入脈管系統，促進腫瘤侵襲轉移［2］。越來越多的資料表明，VEGF的高表達不僅與腫瘤發生，發展有關，而且與預后也密切相關［3，4］。隨著腫瘤研究的深入，對刺激腫瘤血管生長起重要作用的因子VEGF也日益受到關注。

1 VEGF家族及其結構

1.1 VEGF家族 VEGF最早是1983年由Senger等［5］從line 10荷瘤豚鼠的癌性腹水和瘤細胞培養液中提煉出的某種能增強微血管通透性的物質。1989年Gospodarowicz等［6］從正常牛垂體濾泡星形細胞培養液中發現存在某種能明顯促進某些內皮細胞有絲分裂的物質，后證實為VEGF。VEGF是一具有多種功能的細胞因子，為血小板衍生生長因子超家族的重要成員。除VEGF外，尚發現了一些與VEGF結構、功能相似的多肽，包括VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE及胎盤生長因子（PIGF），構成了VEGF家族。VEGF家族成員與不同的受體結合增加了血管通透性，刺激了脈管形成或生成［7］。

1.2 VEGF結構 VEGF是一種與肝素結合的糖蛋白，有兩個亞基以二硫鍵結合，分子量34 42?kD［8］。VEGF基因位于6p21.3，全長28?kb，編碼VEGF的基因約14?kb，由8個外顯子和7個內含子組成。RNA不同的剪接方式形成VEGF不同的單體，根據其所含氨基酸的數目，分別命名為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189及VEGF206，編碼VEGF121者是外顯子1 5及8，編碼VEGF145者是1 6及8號外顯子，編碼VEGF165者是1 5及7、8號外顯子，編碼VEGF189者是所有8個外顯子，編碼VEGF206者比編碼VEGF189者多一段插入片斷。但通過cDNA擴增分離純化的僅有VEGF121、VEGF165及VEGF189，同源的2個單體通過二硫鍵連接構成相應的VEGF亞型。VEGF與細胞膜或基底膜上的含肝素蛋白多糖結合，結合程度決定于VEGF和肝素的親和力。一般VEGF121不與肝素結合，故呈游離態；VEGF165與肝素親和力較弱，部分以可溶性方式分泌到細胞外；而另外三者與肝素親和力較強，常呈非游離態。肝素、硫酸乙酰肝素、纖維蛋白溶酶等可促使VEGF脫離結合位點，進入體液，發揮生物學效應［9］。

2 VEGF在腫瘤血管生成中的作用

Folkman提出“腫瘤生長與轉移依賴于血管生成”的觀點，認為對于實體瘤而言，其生長分為兩個 階段：無血管長入的血管前期和血管期。血管前期的腫瘤組織生長慢，且長到1 2?mm3（106個細胞）后便不再持續，只有血管化的腫瘤才能生長到具有臨床意義的大小。大量的研究表明，腫瘤的生長依賴血管新生，轉移很少發生在血管新生之前，腫瘤的轉移及其在轉移部位的生長也依賴腫瘤組織的血管新生。腫瘤新生血管有重要作用：（1）輸送氧氣、營養，轉運代謝產物，滿足腫瘤組織無限生長的需要；（2）內皮細胞本身對腫瘤細胞有旁分泌刺激作用，它產生生長因子、細胞因子促進瘤細胞生長轉移；(3)腫瘤的血管化使癌細胞易于接近血管系統；并且腫瘤血管的結構缺陷（缺乏基底膜、內皮細胞間常有裂隙）更有利于腫瘤的血管播撒［10］。此外，Riedel等［11］發現頭頸鱗狀細胞癌中的腫瘤血管形成可以使腫瘤細胞凋亡減少，從而加速腫瘤生長速率。腫瘤的血管生成受血管形成促進和抑制因素的影響。根據HamHan“血管形成有關平衡假說”，血管形成促進因子的增多或抑制因子的減少，會打破平衡，使血管生成處于開放狀態，引發血管新生。在眾多促血管形成因子中，VEGF是一種強效的內皮細胞轉異性有絲分裂原。它是一種分泌性糖蛋白，可由腫瘤細胞，腫瘤間質中的巨噬細胞，成纖維細胞，淋巴細胞等分泌，作為胞外信息分子與靶細胞上的受體（Flt1和Flk1）結合，通過胞內信號傳導途徑使靶細胞產生多種生物效應，包括特異性地誘導內皮細胞分裂增殖；增加血管通透性，促進血漿蛋白滲出形成新基質；誘導內皮細胞合成大量的蛋白水解酶，降解血管基底膜［12］。因此，VEGF在腫瘤血管生長的各個環節中均起重要作用。此外，VEGF不僅通過促進血管新生提供營養直接加速腫瘤生長，而且可以增加血管通透性，誘導內皮細胞產生蛋白水解酶，降解基底膜向間質浸潤和遠處轉移。通常認為，VEGF特異地作用于內皮細胞上的兩個受體VEGFR1，（Flt1）和VEGFR2（Flk1/KDR）而發生作用。KDR的表達局限于內皮細胞。但Neuchriot等［13］用免疫組化方法和RTPCR在頭頸部鱗癌細胞株和腫瘤標本中證實VEGFR2 腫瘤細胞內的表達，VEGF不僅通過旁分泌環路作用于內皮細胞促進血管新生，也可以通過自分泌環路作用于腫瘤細胞促進其生長。

3 VEGF在頭頸部腫瘤的表達

近年來關于VEGF與人類乳腺癌、結腸癌、腎細胞癌、膀胱癌、惡性膠質細胞癌等的研究表明，腫瘤組織VEGF表達水平明顯高于正常組織。且與腫瘤血管化程度—通常用腫瘤血管密度（microvessel densify，MVD）定量檢測，淋巴結轉移以及預后有關，并認為VEGF、MVD可作為獨立的預后指標。

3．1 體外實驗證實頭頸部鱗癌VEGF的表達及其生物學活性 1996年，Benefield和Petruzzelli等建立了頭頸部鱗癌細胞培養，驗證了它們的血管生成因子和這些因子促進血管生成的兩個步驟：內皮細胞增殖和遷移。次年他們在活體和體外實驗證實了頭頸部鱗癌組織能夠產生內皮細胞有絲分裂原，VEGF參與了癌細胞誘導的內皮細胞有絲分裂。之后，Michi等［14］在人類口腔鱗癌細胞株的實驗研究證明，該細胞株通過表達VEGF和上調受體FL1在內皮細胞的表達促進血管形成。而Shemirami等［15］建立的鱗癌細胞株產生的VEGF和纖維細胞生長因子1，2（FGF1，FGF2）顯著地促進了人臍靜脈內皮細胞的增殖和刺激其浸潤穿過一個重構的基底膜。Yoo等［16］研究了頭頸癌在體內外模型的演進，發現永生化人類牙齦角質形成細胞（IHGK）的轉化導致與血管形成有關的VEGF的活化，IHGK細胞被致癌劑轉化后分泌的VEGF顯著增多。以上體外實驗均證實VEGF在頭頸部鱗癌中的重要作用。

3.2 腫瘤組織內VEGF的表達 Eisma等［17］用免疫組化法研究了63例原發頭頸部鱗癌患者VEGF的存在和定位，并與9例懸雍垂成形術對照。結果63例均有VEGF染色且癌細胞和微血管內皮細胞VEGF總蛋白平均水平高于對照組。VEGF水平的高表達往往提示疾病易復發和預后不良，認為VEGF與頭頸鱗癌的轉移預后有關。國內梁業民等［18］、黃國森等［19］分別檢測了46例和40例鼻咽癌患者的VEGF和MVD，其指標明顯高于對照組。并與頸淋巴轉移、T分期、遠處轉移、復發等不良臨床預后呈正相關。鼻咽癌放療前血清VEGF水平高于正常人，并隨病情進展而升高；放療后VEGF的水平較放療前明顯降低。董頻等［20］及黃國森等［19］分別檢測了下咽癌和鼻咽癌的原發及淋巴轉移組織的VEGF及MVD。發現在原發灶中VEGF及MVD顯著的增高，但在淋巴結轉移中，MVD明顯降低，認為由于淋巴結中不能形成微血管，MVD比原發灶中明顯減少，促使血管生長因子釋放增加。楊艷等［21］檢測20例新鮮喉癌標本，切緣組織及遠離腫瘤的正常喉組織中的VEGF基因表達，結果，對同一患者，VEGF在腫瘤組織、切緣組織、正常組織中的表達差異有統計學意義，在腫瘤組織中，VEGF的表達與年齡、性別、病變部位、T分期、病理等級無關，而與喉鱗癌淋巴結轉移有關。

轉貼于

Sauter等［22］分別建立了頭頸部鱗癌的實驗模型和臨床模型以研究VEGF表達、MVD及其與病理分級、淋巴結轉移的關系，結果在多數鱗癌細胞株內均有VEGF表達增多，在大多數低分化鱗癌伴有淋巴結轉移者中均有強的VEGF染色，而不典型增生、原位癌、早期頭頸鱗癌則無強染色。VEGF表達低分化鱗癌比癌周正常黏膜更高，在早期癌也比癌周黏膜高。MVD隨著浸潤前病變的演進而增加；在實驗性腫瘤中VEGF表達和MVD均直接與腫瘤侵襲相關。以上提示，VEGF在臨床和實驗性的頭頸部鱗癌中均有作用。

此外，Dengart等［23］發現在口腔和喉部重度不典型增生及浸潤性鱗癌中，VEGF及其受體的表達顯著增加，它們可能在與這些病變相關的血管生成中起重要作用。Guang等［24］對鼻咽癌的研究得出，可通過檢測癌組織中MVD和VEGF的表達來評估鼻咽癌組織的轉移潛力和患者的預后。

以上研究均證實了VEGF在人類頭頸部鱗癌的生長轉移中有重要作用，并肯定了VEGF或MVD與臨床預后的相關性，認為它們可作為頭頸部鱗癌的預后參考因素。

但也有不少學者得出相反的結論，Tae等［25］在腫瘤組織中未發現VEGF和MVD與原發癌的部位、T分期、吸煙及分化有相關性。Canlilie等［26］甚至對口腔正常組織、不典型增生和鱗癌標本的研究發現，所有正常黏膜和不典型增生者其VEGF表達相似。而鱗癌與正常黏膜，因使用不同的VEGF抗體和標記物而得到相反的結果，他們認為在口腔黏膜中VEGF的表達可能起到生理性作用，似乎與血管生成無關。

4 小結

腫瘤的發展、轉移是一個多因素、多步驟的過程，影響腫瘤預后的因素也很復雜。而從VEGF到腫瘤血管生成再到腫瘤的演進，聯系三個方面的兩個環節并不是唯一的確定關系。首先，腫瘤血管生成是多種因素調控的復雜過程，VEGF不是促進腫瘤血管生成的唯一因子［15］，在頭頸部鱗癌中，VEGF低表達或不表達者其腫瘤血管生成可能主要受其他促血管生成因子調控，如IL8，FGF等；腫瘤血管生成固然是腫瘤生長發展的關鍵環節，但它不是影響腫瘤浸潤轉移的唯一因素，還有腫瘤細胞內在的侵襲能力等因素［10］。此外，在不同種類的實體癌中，不同的促血管生成因素調控血管生成，許多因素共同影響決定著腫瘤的發展及臨床預后。所以，聯合檢測頭頸部腫瘤中多種血管生成因子的表達，或腫瘤血管定量檢測結合形態學檢測判斷其預后將會更有臨床意義。在抗腫瘤治療時，根據患者具體的腫瘤血管生成因子的表達情況，有針對性地對敏感者及表達者實施相應的抗血管生成治療，將會提高療效。

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頭頸部腫瘤范文第4篇

Abstract：Objective：To probe into the clinical effects of nursing measures in the prevention of head and neck cancer radiotherapy in patients with oral mucositis.Methods：54patients who suffered from the？head and neck cancerand who accepted radiotherapy treatments in our hospital from December， 2013 to February， 2015were taken as the research objects， and these patients were randomly divided into the control group and the observation group， with 27 patients in each group. In the control group， they were conducted the routine nursing while the observation group was conducted targeted nursing， then， the incidence of oral mucositis of wo groups were observed. Outcome： The degree of oral mucosa reaction in the observation group were evidently lighter thanthat in the control group， while the incidence of oral ulcer in the observation group were evidently lower than？that in the control group and the differences had the statistical significance （P<0.05）.Conclusion： The targeted nursing treatment for patients with head and neck tumors accept radiotherapy which can effectively prevent the occurrence of oral mucositis and reduce patients pain， thus should be promoted in the clinical application.

Keywords：head and neck neoplasms;oral mucositis;nursing

放療在頭頸部腫瘤臨床治療中應用較廣，臨床觀察發現，在放療過程中，患者易出現多種并發癥，而放射性口腔粘膜炎較為常見。口腔粘膜炎主要表現為粘膜充血，出現紅斑，潰瘍及疼痛，嚴重影響患者生活質量，加重患者治療痛苦。研究發現[1]，在放療過程中，通過采取有效護理配合措施，可對口腔粘膜炎進行預防，緩解癥狀，防止潰瘍發生。本研究對兩組患者護理方法進行對比，探討了針對性護理措施對于口腔粘膜炎的預防效果，報告如下：

1. 資料與方法

1.1一般資料

從我院2013年12月至2015年2月收治的頭頸部腫瘤接受放療患者中選取54例為研究對象， 隨機分為觀察組與對照組，觀察組27例，男性16例，女性11例，年齡32-74歲，平均（59.4±3.2）歲，對照組27例，男性17例，女性10例，年齡34-75歲，平均（58.8±3.1）歲。納入標準：符合疾病診斷標準者;與本研究配合者;排除標準：對放療耐受較差者;放療前存在口腔疾病患者;其他部位存在腫瘤患者。兩組患者一般資料無明顯差異（P>0.05），存在臨床可比性。

1.2方法

對照組行常規護理，給予一般基礎護理，飲食護理，健康教育等;觀察組行針對性護理，具體方法為：

1.2.1針對性心理護理：主動同患者進行交流，緩解患者心理壓力，對于出現恐懼、緊張等不良情緒患者，給予疏導，使患者保持良好心態。并對相關疾病知識進行講解，介紹口腔粘膜炎病理機制，使患者提高主觀防護意識，增強其依從性。

1.2.2針對性飲食護理：在化療期間，給予患者富含維生素、膳食纖維及微量元素食物，保證全面營養攝入，多選擇新鮮水果及蔬菜，保證飲食溫度適宜，禁食辛辣、刺激及高溫食物。根據患者具體情況，可給予流質或半流質飲食，減少粘膜損傷。

1.2.3針對性健康指導：護理人員需指導患者養成良好的口腔衛生習慣，向患者說明良好習慣對口腔粘膜炎預防的重要性，指導其正確刷牙方法，提供刷頭較小的軟質毛刷，刷牙時間

1.2.4對口腔pH值進行動態監測：護理人員定時對患者口腔pH值進行測試，通常為每日15：00-16：00時，采用pH試紙進行測定，同時對測試結果進行記錄[2]。如pH值較低時，需選擇生理鹽水或濃度為5%的碳酸氫鈉進行漱口。

1.2.5藥物使用：嚴格遵醫囑給予預防藥物，可使用消炎漱口液加超聲霧化吸入，并適當給予維生素B12及地塞米松等。

1.3觀察指標

觀察兩組患者口腔粘膜反應發生程度以及口腔潰瘍發生率，作對比分析。口腔粘膜反應分度根據《口腔粘膜病學》[3]中相關標準進行劃分：Ⅰ度：粘膜出現輕微疼痛，紅斑，可正常進食;Ⅱ度：紅斑及疼痛明顯，出現孤立性潰瘍，潰瘍面積較小;Ⅲ度：疼痛加劇，潰瘍數量及面積增加，需行流質食物;Ⅳ度：出現劇烈疼痛，潰瘍發展成片，潰瘍面積>10mm2，無法進食。

1.4統計學分析

將本研究所得數據，在SPSS19.0軟件中錄入，進行統計學分析，計數資料以[n（%）]表示，x2檢驗，如差異具有統計學意義，表示為P

2. 結果

觀察組口腔粘膜反應程度同對照組比較，明顯較輕，差異存在統計學意義（P

表1  兩組患者口腔粘膜反應發生程度對比[n（%）]

觀察組共發生7例口腔潰瘍，發生率為25.93%，對照組共發生21例口腔潰瘍，發生率為77.78%，觀察組明顯低于對組織，差異存在統計學意義（x2=12.5312，P

頭頸部腫瘤范文第5篇

【關鍵詞】多瑞吉;放射性粘膜炎;疼痛

【中國分類號】R739.91【文獻標識碼】A【文章編號】1044-5511（2011）10-0120-01

頭頸部腫瘤在放化療過程中，90%會發生急性放射性口腔粘膜反應，主要臨床表現為口咽粘膜潰爛，疼痛，嚴重時影響進食，患者的生活質量下降以及治療中斷從而影響療效。WHO三階梯止痛治療原則推薦使用無創性治療手段鎮痛。西安楊森公司的多瑞吉（芬太尼透皮貼劑）是一種新型癌痛控制貼劑，通過外貼皮膚的方法使阿片受體激動劑-芬太尼緩慢而持續進入體內，起到鎮痛的效果，是目前唯一可供臨床使用的阿片類透皮貼劑[1]。本研究使用多瑞吉針對頭頸部患者放化療過程中出現急性放射性口腔粘膜反應導致口咽部疼痛進行治療，觀察其鎮痛效果，生活質量改善情況以及毒副反應。

1材料與方法

1.1一般臨床資料

2011年1月至2011年6月我科收治的60例頭頸部腫瘤患者，男性38例，女性22例，年齡18-65歲原發腫瘤部位見表1，所有患者均經病理證實為癌癥，并且均接受同步放化療，化療方案有復方氟尿嘧啶+順鉑，或紫杉醇+順鉑，或多西他賽+順鉑。放療均采用調強放療，GTV處方劑量為70~76Gy，2.1~2.3Gy/次，一周5次。卡氏評分≥70分，排除對阿片類藥藥物過敏，嚴重肝腎功能不全，心功能不全以及呼吸困難等情況。兩組臨床資料無統計學差異，具有可比性。全組既往均未使用過阿片類藥物。

1.2治療方法

放療過程中因放射性粘膜炎出現口咽疼痛，直觀模擬標度尺評分法（VAS）≥4分時，治療組給予多瑞吉貼劑，初始計量從開始2.1mg（多瑞吉最小規格一半）開始，在第一個24小時內觀察鎮痛效果，根據患者情況進行劑量調整，并以2.1mg為劑量調整單位，劑量調整至VAS≤3分，每72小時更換一次貼劑。多瑞吉使用時選擇身體平坦部位如背部，前胸，手臂等，并且與皮膚表面充分緊密接觸。

1.3療效評價標準

采用0-4度疼痛緩解度[2]進行鎮痛效果評價。0度為未緩解，1度為疼痛減輕約1/4，2度為疼痛減輕約1/2，3度為疼痛減輕約3/4，4度為疼痛消失。疼痛緩解率為2度以上占全部比例之比。生活質量評分指標[2]主要有患者用藥前后在飲食，睡眠，日常生活，精神狀態，情緒，社交，生活樂趣等方面的得分情況進行對比。1分為最差，5分為最好。

1.4毒副反應

按WHO毒副反應標準進行評價。

1.5統計學方法

采用SPSS17.0統計軟件包進行計算，劑量資料采用t檢驗，率的比較采用χ2比較，p＜0.05為有統計學意義。

2結果

兩組患者疼痛出現均在放療開始后2-3周，對照組隨著放療劑量增加，疼痛漸加重，在放療開始后5周達最重，有2人雖經過抗炎，激素補液對癥卻仍然因為疼痛而被迫暫停放療2天。而治療組在出現VAS≥4分時給予多瑞吉治療，并在進行劑量滴定調整以及抗炎，激素補液對癥后VAS未超過6分，均無間斷完成整個放化療計劃。治療組疼痛緩解有效率為83%，而對照組為40%，兩組間有統計學差異（表2）。而治療組的生活質量評分亦高于對照組，兩組間差異有統計學意義（表3）。對于多瑞吉毒副反應觀察，治療組未出現呼吸抑制等嚴重不良反應而需停藥者，其中8例出現便秘，3例出現頭暈，嗜睡，經對癥處理后緩解。

3討論

同步放化療是頭頸部腫瘤的重要治療手段，而大部分患者不可避免地在放化療過程中出現急性放射性口腔粘膜反應，文獻報道[3]放射性粘膜炎造成的疼痛多在放療2，3周出現，于第5周出現重度疼痛，直至放療結束。嚴重的口咽潰爛，疼痛影響正常飲食，導致免疫力下降，身體易受細菌病毒的侵襲，感染發生率增加，同時會造成疼痛閾低的患者在心理上很大的精神負擔，嚴重時導致抑郁，不能堅持而中斷放化療，從而影響腫瘤的治療效果。

雖然在放化療過程中使用抗炎，激素補液或口腔霧化等處理措施，但有時并不能起到緩解疼痛的目的。因此積極處理好急性放射性口腔粘膜反應顯得尤為重要。因嚴重口咽疼痛使得口服鎮痛藥的應用存在困難。而由于一些患者不接受注射這一用藥方式使得肌肉注射止痛藥的應用也存在困難。多瑞吉是目前唯一可供臨床使用的阿片類透皮貼劑，有其獨特的優越性[4,5,6]，與嗎啡同樣為L型受體激動劑，但鎮痛效力是嗎啡的75～100倍，其分子量小，脂溶性好，刺激性小，適合于透皮給藥，并可緩慢而持續經皮進入人體，使血液和腦脊液中阿片類藥物的濃度得到維持，從而減少了藥物的波峰與波谷效應，避免了口服藥物及肌注藥物不接受，提高了患者對阿片類藥物鎮痛療法的依從性。

本組研究中，使用多瑞吉的治療組在疼痛緩解率以及改善生活質量上均優于對照組，且毒副反應主要為便秘，頭暈，嗜睡，經對癥治療后均能緩解，未觀察到呼吸抑制等嚴重不良反應，亦未發現成癮現象。總之，多瑞吉在頭頸部腫瘤放化療過程中應用對減輕急性放射性粘膜反應引起的口咽疼痛又良好的鎮痛作用及改善生活質量且不良反應輕，患者依從性好，對于放化療的順利完成以及有利于提高放化療療效方面起到了重要的作用，值得臨床進一步推廣使用。

表1兩組原發腫瘤部位

表2兩組疼痛緩解程度變化比較

表3 兩組生活質量改善變化比較（均數±標準差）

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