肝纖維化

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肝纖維化范文第1篇

王先生今年50歲,有乙肝“小三陽”病史10年,肝功能一直正常。他素來飲食清淡、無煙酒嗜好,身體狀況不錯。1年前,王先生因感覺疲乏無力、食欲明顯下降而去醫院就診。醫生了解王先生病史后,懷疑其癥狀為乙肝病毒活動所致,于是進行相關檢查,結果為:谷丙轉氨酶60單位/升,乙肝病毒定量為5×105拷貝/毫升,仍為“小三陽”;B超提示肝臟光點增粗,無脂肪肝及肝硬化表現;肝臟穿刺活檢提示肝臟炎癥2級纖維化3期。最終,王先生被診斷為慢性乙肝合并肝纖維化。在醫生的建議下,王先生進行抗病毒治療,并服用抗炎、抗纖維化藥物。1個月后,王先生的癥狀消失,肝功能恢復正常,乙肝病毒定量為陰性。目前,治療1年了,王先生再次行肝臟活檢,結果顯示肝組織恢復正常、無明顯纖維化。

對于肝纖維化,只要發現及時并治療得當,不僅可阻斷病情進展,甚至還能夠將其逆轉。王先生就是個很好的例子。

發現肝纖維化的3類方法

1.組織學診斷――肝穿刺組織活檢

迄今,肝穿刺組織活檢仍然是診斷肝纖維化的金標準。所謂肝穿刺組織活檢,是通過體表穿刺取出少量肝組織在顯微鏡下進行病理診斷。它具有直觀、有效、客觀等優點,可將肝纖維化進行分期。但肝穿刺組織活檢也存在一些缺點,如:檢查有創傷性、若肝臟病變不均勻則存在取樣誤差等。

2. 影像學診斷――B超、CT、MRI

影像學診斷的主要手段有超聲成像、計算機X線斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等。這幾種診斷方法各有特點,但臨床價值較為有限。

3. 血清學診斷――血清纖維化標志物檢測

血清纖維化標志物(如透明質酸、層粘蛋白、基質蛋白酶抑制因子-1等)檢測取材方便、價格低廉,較為實用,對判定有無肝纖維化有指導意義,但仍缺乏特異性與敏感性,對纖維化具體分期無直接指導意義。此外,由于各實驗室技術的差別,檢測結果間的可比性較差。

抗肝纖維化治療的3個方面

1. 病因治療

針對引起肝纖維化的不同病因,對應地進行抗肝炎病毒治療、治療血吸蟲病、戒酒、驅鐵和驅銅治療、控制體重、降脂治療等,是肝纖維化治療的基礎。

2. 抗炎治療

抗肝臟炎癥是抗肝纖維化的重要措施,應用甘草酸制劑、水飛薊素類、聯苯雙酯和雙環醇等制劑可改善肝臟生化學指標。

3. 針對肝纖維化本身的治療

針對肝纖維化發生機制各個環節的治療,如抑制肝星狀細胞的活化和膠原增生(干擾素、水飛薊素、血管緊張素受體阻斷劑等)、促進膠原降解(不飽和卵磷脂)、細胞因子治療及基因治療(促肝細胞生長因子) 等。國內研究證實,有些中藥也有一定的抗肝纖維化效果。

TIPS:7類人需警惕肝纖維化

1. 酗酒者酗酒是肝纖維化最常見的病因。10年以上的大量飲酒可能導致酒精性肝硬化。

2. 慢性病毒性肝炎患者100 個肝纖維化患者中大概有10～20 個長期患有慢性病毒性肝炎。通常從肝炎發展到肝硬化需要約20年以上,而肝炎伴有酗酒的患者則會發展更快。

3. 血吸蟲病患者

4. 自身免疫性疾病患者如自身免疫性肝炎或原發性硬化性膽管炎的患者。

5. 非酒精性脂肪性肝炎患者

肝纖維化范文第2篇

我國是乙型肝炎的高發國家，肝癌的發生率約占全世界的45％。眾所皆知，乙型肝炎肝纖維化肝硬化肝癌是一個漸進發展的病理過程，如何早期診斷肝纖維化、有效地阻斷或干預肝纖維化的進程，正是當今研究的熱點和難點，應用超聲、核醫學、CT和MRI等無創性影像學檢查手段，對早期肝纖維化作出診斷和分期，是進行有效地干預和治療的前提。本文就各種影像學檢查方法，尤其是DWI在肝纖維化診斷中的研究進展作一綜述。

超聲檢查

肝纖維化是在肝細胞壞死及炎癥刺激的基礎上，發生肝實質內纖維結締組織異常增生的病理過程。隨著這種病理變化加重，進一步可以引起肝臟形態的異常、脾臟增大、門靜脈側枝循環建立等繼發性改變。此時，二維超聲可表現為肝實質回聲不均勻、粗糙、結節樣改變等實質回聲異常；也可見肝包膜不規則或波紋狀、肝緣變鈍、肝內靜脈變細和門靜脈增粗、側枝血管增多、膽囊壁增厚、脾臟腫大等間接表現。這些均可視為診斷肝纖維化和肝硬化的客觀指標[1]。Zheng等[2]通過44 項超聲評價指標研究認為，肝表面回聲、肝實質回聲及膽囊壁厚度這三項指標，可以獨立作為預測肝纖維化最有價值的信息，并將門靜脈主干最大流速及膽囊壁光滑程度視為判斷肝臟炎癥輕重最敏感的指標。

Colli等[3]研究認為肝表面結節樣不規則程度，是診斷臨床無癥狀性重癥肝纖維化或肝硬化的一種無創且比較準確的方法，如果采用高頻探頭可以使肝表面回聲圖象更加細膩，能夠大大提高其診斷的敏感性。但不足的是當探頭距肝臟表面過遠時(如肥胖患者)，對肝纖維化檢測的能力就會顯著減低。國內也有報道，采用高頻探頭及多種超聲技術，比較研究發現肝包膜的形態變化與肝硬化程度之間具有高度的一致性，并且通過對肝包膜結構細微變化的分級，可以較準確地反映肝纖維化的病理學變化。

Bernatik等[4]報道正相反，認為多普勒超聲檢測門靜脈、肝靜脈和肝動脈并非診斷肝纖維化有效的方法，也不能用于判斷肝纖維化的嚴重程度。而且，要求患者在相同條件下進行重復檢查本身就很困難，同時還存在很大主觀因素的差異。

核素掃描

核醫學檢查是利用放射性核素或穩定核素標記的體內生理性代謝物或類似物，示蹤機體臟器的血流灌注、功能改變、代謝變化， 同時利用組織或器官病灶內、外核素分布的濃度差異，顯示組織器官和病變的位置、形態、大小等解剖學結構的異常， 獲得有關臟器的解剖、功能及病變情況的信息，以達到早期診斷病變和對臟器功能的評價。核醫學在功能檢測和顯像方面具有獨特的優勢，隨著正電子顯像儀器的普及， 受體配基及基因片段或探針等分子顯像劑標記物的研究成功和臨床應用，核醫學檢查在肝臟疾病診斷的應用將更加廣泛。

肝實質顯像技術主要是建立在肝臟單核巨噬細胞的吞噬膠體顆粒功能的基礎之上。在靜脈注射放射性核素標記物后，首過肝臟時約90%被肝臟內單核巨噬細胞系統吞噬，并均勻地散布在整個肝臟而顯影，肝實質顯像實際顯示的是肝臟內皮細胞的功能與分布，當肝臟發生彌漫性或局灶性病變時，病變部位吞噬細胞的功能減低或數量減少、甚至消失，病變區核素分布呈放射狀減低或缺損。肝纖維化、肝硬化的顯像主要與疾病過程和嚴重程度有關。肝纖維化及早期肝硬化與慢性肝炎之間沒有截然的分界，常合并脂肪浸潤，表現為肝腫大，但放射性分布大致正常。隨著病變的進展，可出現放射性分布稀疏、不均勻、甚至局限性缺損。Hoefs[5]等通過PET觀察了216例慢性肝炎患者的脾容積，結果發現脾臟增大程度與肝纖維化輕重呈明顯相關性，無纖維化的肝臟或經活檢證實為輕度肝纖維化組，脾臟容積的上限值平均為36.7%，早期肝硬化組上限值為52%，晚期肝硬化組上限值超過75%。可見核醫學檢查能較準確、安全地測定肝臟血流與動脈血流的比值，但其缺點是空間分辨率低，確定局部血流參數的準確性不高，也不能直接測量門靜脈血流內的放射性物質活性。

CT

1967年Godfrey Hounsfield發明了CT，自此在臨床上開始廣泛應用，并且日趨成熟和完善，至今已可用于全身各個部位、各臟器的檢查。對于肝臟的檢查除常規的形態學診斷外，甚至能夠完成血流灌注和功能的成像。

肝炎、肝纖維化和早期肝硬化之間并沒有明顯的形態學區分，但有人研究發現此時肝臟實際已產生血液動力學的差異。根據Van等肝臟CT 灌注研究結果，肝臟灌注時間、肝動脈分數、平均通過時間這三項指標，在肝硬化組與慢性肝病組、肝硬化組與正常對照組之間具有顯著性差異，顯示出肝硬化的血流灌注呈明顯減少，可見動態增強CT掃描完全可以檢測肝臟血流灌注的變化。

已明確在肝纖維化和肝硬化的情況下，肝臟整體血流灌注量減少，早期全肝血流量不變或輕度下降，后期門靜脈血流減少，肝動脈血流灌注相對增加。然而，Jiang[6]等研究結果顯示，隨著肝纖維化和肝硬化程度的加重，初期肝動脈的血流量持續下降，而后期肝動脈的血流量呈上升趨勢，同時門靜脈的血流量會持續下降。另外，Nkaashige等通過MSCT灌注成像后處理得到HPP，結果為：正常對照組>慢性肝炎組>肝硬化組，說明隨著肝纖維化和肝硬化程度的加重，門靜脈血流量呈逐漸減少，但也有部分學者的研究結果相反，認為肝硬化組與正常對照組之間的血流灌注量無顯著性差別。這種不同的結論分析可能與病例的選擇、研究設計方法等多種因素有關。還有作者報道使用核醫學檢查的示蹤劑，來進行肝臟血流CT灌注成像研究[7]，Materne等[8]研究提出采用大小分子對比劑檢查也可評價肝纖維化的異常[9]。但這種方法存在很多局限性，有一定的放射性損傷、顯示不全面、易受呼吸運動干擾產生偽影、影響灌注指數測量的因素諸多，而且該方面的研究目前尚缺乏嚴格的灌注參數與病理對照，有待進一步深入研究。

MR擴散成像（DWI）

1.肝臟纖維化DWI的應用基礎 磁共振擴散加權成像

（diffusion weighted imaging，DWI）是一種全新的磁共振功能成像技術，對組織內水分子的運動高度敏感。當組織內結構發生變化時，組織內水分子的運動受到不同程度的限制影響，DWI就是通過檢測這種生物體內水分子的運動情況來分析組織結構，顯示組織內病理生理改變的量化信息指標，最后達到診斷目的。肝纖維化患者的肝實質內含水量的變化可以通過DWI進行測量。組織學中肝纖維化的主要成分是膠原，而膠原內的質子含量少且結合緊密，制約了組織內的水分子運動。根據上述理論，可以推論肝纖維化的擴散效應應該是減低的，實際已得到不少學者研究的論證。

2.肝臟纖維化DWI的技術要求

DWI的成像方法是在SE（spin-echo）T2加權序列基礎上，在180°脈沖的前后施加兩側對稱性擴散敏感梯度場，使兩個擴散敏感梯度場分別造成質子的去相位和相位重聚，由于運動質子不能相位重聚，導致信號強度衰減，形成不同信號強度的DWI圖像。如果所施加的擴散敏感梯度場用b值來表示，那么b值就是擴散敏感度，其大小與兩個擴散敏感梯度脈沖的場強、持續時間、間隔時間有關。正常人體內各種臟器運動包括呼吸和毛細血管微循環灌注等都會對擴散信號強度造成影響，因此通過DWI圖像測得的擴散系數只能作為表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）。此值大于真實的擴散系數（DC）值。

DWI只能檢測與施加擴散敏感梯度場方向相一致的水分子擴散運動情況。肝臟DWI主要使用橫斷位，多數學者習慣選擇從X(頻率編碼)、Y(相位編碼)、Z(層面選擇)三個方向同時施加擴散敏感梯度場或直接使用三個方向的合成圖像，因為通過三個相互垂直平面的DWI圖像所計算出的平均ADC值比較真實、準確[10]。目前我們所使用的DWI 圖像，其信號強度并不僅反映水分子的彌散，也包括T2對比、質子密度對比和彌散對比疊加在一起的綜合圖像。

選擇合適的b值對提高DWI圖像質量和ADC值測量的準確性至關重要。DWI反應的是體素內的水分子運動情況，而不能反映超出體素外的水分子運動。當選取低b值施加彌散梯度場時，水分子的布朗運動超出體素范圍，低b值時所測得的ADC值更傾向于反映組織內的血流灌注；而高b值時，血流灌注超出了一定的體素范圍，反映的是組織內水分子的運動。因此，采用的b值越小，得到的ADC值就越大，低b值受血流灌注影響大，高b值最接近DC值，應用高b值或高b值差是接近真實DC值的最有效的方法[11、12]。所以多數研究者主張肝硬化DWI成像應選擇盡可能高的b值。有研究[13]結果表明，選擇b=600s/mm2時，結果能夠作出輕度纖維化(S0-S1)-中重度纖維化(S2-S4) 的鑒別，為臨床早期干預和治療肝纖維化提供重要依據。

3.肝臟纖維化DWI臨床應用

有關肝臟彌漫性病變DWI 成像評價，文獻多集中于ADC 值的變化。有人將DWI 圖像信號強度SI 值和ADC 值、EADC 值一起作為彌散加權成像參數值進行分析和比較，發現他們之間的變化規律并不一致，不論b 值大小其值總是隨著肝纖維化的程度而增加，同時可以有效區別重度肝纖維化和肝硬化，但無肝纖維化組和輕、中度肝纖維化組之間無法區分。ADC值與EADC值之間存在很好的負相關，當b值取300和600s/mm2時，兩者均表現出隨肝纖維化程度加重而依次下降和上升的規律，尤其b=600=s/=mm2 時，兩者都能將輕、中度組肝纖維化與無肝纖維化和重度肝纖維化或/和肝硬化組進行準確區分。

肝纖維化及肝硬化與ADC值的關系近來有一些文獻報道，但結果存在爭議。多數學者認為肝纖維化及硬化的肝組織中水分子擴散效應降低，ADC值小于正常肝臟，并且經統計學分析兩者之間有明顯的差異[14]。Girometti等[15，16，17]研究認為，ADC值=1.31x10-3s/mm2能夠區別肝纖維化和正常肝臟，可以視為正常肝臟與早期肝硬化的臨界值，依據是ADC值下降是由于肝內纖維增生，使肝血竇血流量減少、灌注降低，限制了水分子的Brown運動。Roth等[18]研究發現，ADC 值并不能有效的區分S1期和S0期，提示對早期肝纖維化的診斷尚存在一定的局限性，原因可能與S1 期肝內ECM沉積較少、膠原纖維分布稀疏、內皮下基底膜未能形成等有關，這些不足以明顯限制水分子的擴散運動。

有關肝纖維化背景下肝實質炎癥壞死對DWI的影響，文獻報道不一。Kninuma等[19]研究結果顯示ADC值與肝實質炎癥壞死之間的病理學分級沒有相關性； Aubec[17]等根據DWI對肝纖維化和肝硬化的初步研究發現，ADC值與肝纖維化血清學標記物、病理評分和肝功能嚴重程度Child-Push評分之間有明顯關系，認為ADC值在一定程度可反映肝纖維化的嚴重程度，對于評價肝臟纖維化分期有幫助。但也有學者的研究顯示不同的結論，認為肝纖維化并不能用DWI水分子受限來評估[20]；Boulanger等[21]研究發現ADC 值與肝炎及肝纖維化分級之間并無明顯相關性。

有關上述不同的研究結論，除各自的研究方法和路線差異外，還需要大量的實驗研究作進一步的論證。

展望

DWI是唯一能在活體檢測組織內水分子擴散運動的無創性影像檢查方法，臨床廣泛應用于多種疾病的診斷。近年來隨著快速MR成像序列如平面回波成像(echo planar imaging，EPI)，以及單次觸發、呼吸門控、心臟門控等新技術的應用，DWI在肝臟的應用日趨成熟。

磁共振DWI-ADC值的測定能反映肝硬化的動態變化，是評價肝硬化的有價值的參考指標，通過ADC值的變化，可以對肝纖維化作出診斷，對肝硬化做出早期診斷，并能判斷病變的嚴重程度，為指導臨床干預、治療、預后評估提供有價值的信息。

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肝纖維化范文第3篇

【關鍵詞】 乙肝肝纖維化；乙肝膠囊；苦參素膠囊；療效

臨床研究證實炎癥刺激和/或肝細胞壞死，導致肝內膠原生成與降解失衡，使過多的膠原在肝內存積，肝內纖維組織異常增生的病理過程，是肝臟失代償，肝硬化的重要環節。現代醫學仍缺乏治療乙肝肝纖維化的特效藥物，而中醫藥治療乙肝肝纖維化的療效已逐步得到臨床與實驗的研究證實。但由于乙肝肝纖維化的病情錯綜復雜，目前尚沒有滿意的治療方法和中醫藥制劑，故探索有效的可重復的中藥制劑治療乙肝肝纖維化具有重要的臨床意義。2009年4月30日――2011年4月30日我們采用乙肝膠囊治療乙肝肝纖維化患者43例，取得良好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共搜集符合條件的患者86例，86例患者均為北海市中醫院門診或住院治療患者。其中男49例，女37例；年齡12-70歲，平均年齡（54.6±6.7）歲。按照隨機數字表法將兩組患者隨機分為觀察組和對照組，各43例。入組標準：①年齡12-70歲的慢性乙型肝炎患者；②肝纖維化指標兩項以上增高大于1倍者；③符合慢性乙型肝炎的診斷標準，參照中華醫學會傳染病與寄生蟲學分會，肝病分會制定的病毒性肝炎防治方案的標準。排除標準：①合并嚴重精神和/或心理疾病；②合并嚴重腎功能障礙；③孕產婦；④不認可本治療方案；⑤中斷治療。兩組患者年齡、性別、病情等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組采用苦參素膠囊治療，0.2g/次，每日兩次口服。觀察組采用我院制劑室制備的乙肝膠囊（批準文號：桂藥制字z05060001）治療：0.3g/次，每日兩次口服。藥物組成：白礬、漸貝、炮山甲、瓜蔞仁、瓜蔞皮、丹參、檳榔、露蜂房、黃芪、麥芽、土鱉蟲、半枝蓮、膽草、羊藿、虎杖、靈芝等組成。15d為一個療程，6個療程后比較治療效果。

1.3 評價指標和方法 采用采用放免法檢測兩組患者治療前后血清透明質酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）的變化水平。比較兩組治療效果，兩組療效判定參照中醫藥治療病毒性肝炎臨床研究指導原則[1]進行。

1.4 統計學方法 采用Excel建立數據庫，數據核對無誤后輸入SPSS10.統計處理軟件，對所的數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（χ±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P

2 結果

2.1 兩組患者治療前后透明質酸、層粘蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原比較，見表1。

3 討論

肝纖維化是指各種慢性肝病進展過程中，由于炎癥刺激或肝細胞壞死，導致肝內膠原生成與降解失衡，使過多的膠原在肝內存積，肝內纖維組織異常增生的病理過程。可歸屬于中醫學肝癖、黃疸、積、脅痛、臌脹等范疇。薛博瑜等[2]認為病毒性肝炎后肝纖維化的主要病因是濕熱疫毒入侵和正氣不足，基本病機是熱毒瘀結，肝脾損傷；付月簫[3]也有類似的見解，認為多由外感濕熱之邪或感染疫毒，或飲酒過度，釀成濕熱，羈留不去，漸至肝脾腎功能失調，氣血津液搏結，肝絡瘀阻；孟兆君和王會亮[4]指出，肝纖維化本虛主要表現為肝脾腎氣血陰陽虧虛，但脾虛是重要環節；標實為濕熱疫毒瘀血，濕熱為重要因素，瘀血是病機的關鍵[5]。我們在總結國內研究的基礎上，采用白礬、漸貝、炮山甲、瓜蔞仁、瓜蔞皮、丹參[6]、檳榔、露蜂房、黃芪[6-7]、麥芽、土鱉蟲、半枝蓮、膽草、羊藿、虎杖、靈芝精制出乙肝膠囊。

觀察組患者口服3個月后，透明質酸、層粘蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原均明顯下降，有效率達到97.67%，明顯高于對照組，組間比較差異具有統計學意義（P

綜上所述，采用乙肝膠囊治療乙肝肝纖維化，療效確切，可進一步擴大樣本繼續深入研究推廣。

參考文獻

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肝纖維化范文第4篇

關鍵詞：保肝顆粒；肝纖維化；大鼠

中圖分類號：R-33

文獻標識碼：A文章編號：

1673-7717（2008）11-2502-03

Experimental Studies of Baogan Granula on Anti-hepatic Fibrosis in Rats

HE Wei-he1，LIU Yong2,YANG Yan-tao1，TAN Feng1

（1.Hunan University of TCM，Changsha 410007，Hunan,China；

2.Hunan Normal University，Changsha 410081，Hunan,China）

Abstract：Objective:To investigate the effects of Baogan granula on fibrosis level of experimental liver fibrosis in rats．Methodes:60 male Wister rats were separated into six groups：control，model，Baogan granula high,median,low dose groups and malotilate group．All rats except those in the control group were given subcutaneous injection of 40% carbon tetrachloride(once every 3 days for 11 weeks).3 weeks later,rats in the treatment group were also given Baogan granula at 18,9.0,4.5g/(kg•d) daily for 8 weeks via gastrogavage．At the end of the treatment,the levels of hyaluronic acid(HA),laminin(LN)，precollagen III(PCIII) in serum and HYP in liver tissue were detected，the pathohistological changes were observed under light microscope．Results:Compared with model group，Baogan granula could protect hepatic function，especially the middle and high doses，could significantly degrade the serum levels of HA，LN，PCIII and the exorbitant HYP in liver tissue；Histopathologic examination also showed its significant amelioration effect on experimental liver fibrosis．Conclusion:Baogan granula Can greatly protect from liver fibrosis in rats induced by CCl4．

Key words：Baogan granula；hepatic fibrosis；rat

保肝顆粒是根據中醫藥理論及多年臨床經驗總結而成的中藥復方制劑，由黃芪、丹參、大黃、五味子、鱉甲、首烏、桃仁組成，具有舒肝健脾、清熱散瘀、保肝護肝、軟堅散結之效。本研究旨在探討保肝顆粒對大鼠實驗性肝纖維化的療效，筆者進行了部分實驗研究，現將結果報道如下。

1材料與方法

1.1 材料

1.1.1藥物及試劑

保肝顆粒由由北京中醫藥大學東方醫院提供；四氯化碳購自北京化學試劑公司；馬洛替酯(錦州制藥一廠)；血清層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、IV型膠原(IV-C)、透明質酸(HA)、羥脯氨酸(HYP)、谷丙氨酸轉移酶(ALT)、谷草氨酸轉移酶(AST)試劑盒，均為南京建成生物工程研究所產品。

1.1.2動物清潔級Wistar雄性大鼠60只，體質量210~230g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，合格證號：023號。

1.1.3儀器XTT實體顯微鏡（北京電光科學儀器廠）；722型分光光度計(北京西城醫療器械廠)；400R低溫離心機(上海第三分析儀器廠)。

1．2方法

1.2.1 模型制作參照文獻[1]方法：實驗第1天除正常對照組外，其余動物皮下注射CCl4分析純0.5mL/100g(體質量)，以后每3天注射40％CCl4橄欖油劑0.3mL/100g(體質量)，連續11周。實驗前2周飼喂高脂玉米粉飼料(79.5％玉米粉+20％豬油+0.5％膽固醇)，第3~6周飼喂100％玉米粉和30％乙醇飲料。

1.2.2 分組及給藥方法將60只大鼠隨機分為6組，即正常對照組，模型組，馬替洛酯陽性對照組及保肝顆粒高、中、低3個劑量組，每組10只。造模3周后，治療組分別給予18、9.0、4.5g/(kg•d)保肝顆粒藥液，以10mL/kg灌胃，每天1次，連續給藥8周。陽性對照組每天灌胃馬洛替酯90mg/kg(有關劑量的設置，馬洛替酯系根據臨床人用劑量換算)，空白對照組每天灌胃等量的生理鹽水。

1.2.3標本取材及預處理各組動物在造模或給藥后，稱量體質量，以10%水合氯醛麻醉(0.35g/kg，腹腔注射)后，頸總動脈取血6mL，3000r/min4℃離心10min后，取上清液，-20℃保存待檢。取肝臟，切取左側肝臟組織約5mm×5mm×3mm大小投入10%福爾馬林固定液中，取經固定的肝組織，經各級酒精脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，4μm原切片，分別作HE、Masson三色染色，用于病理形態學觀察。

1.3觀察指標

1.3.1肝纖維化指標用放射免疫法分別測定血清透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)與III型前膠原(PCⅢ)的含量，均按試劑盒說明書操作。肝組織中HYP的檢測按文獻[2]的方法進行。

1.3.2肝功能用自動生化分析儀檢測血清谷丙氨酸轉移酶(ALT)、谷草氨酸轉移酶(AST)和白蛋白(ALB)。

1.3.3 病理檢測組織切片，分別行常規HE染色，Masson三色染色(染膠原纖維)及網織纖維染色，光鏡下觀察，觀察肝臟組織病理形態學特征。

1．4統計學分析

計量資料用（±s）表示，采用SPSS11.0統計學軟件，多組均數比較采用方差分析，組間均數比較采用q檢驗。

2結果

2.1 保肝顆粒對肝纖維化大鼠血清肝纖維化指標及肝組織HYP的影響

由表1結果可知，模型組大鼠血清中肝纖維化各項指標及肝組織HYP水平明顯高于正常對照組(P

2.2 保肝顆粒對肝纖維化大鼠肝功能指標的影響

由表2結果可見，模型組大鼠血清中ALT、AST水平較正常對照組明顯升高，而ALB水平明顯降低(P

2.3肝臟組織病理學檢查結果

正常對照組肝細胞未見變性與壞死，肝內未見纖維組織增生，匯管區不擴大，小葉結構清淅，肝組織正常。模型組HE染色可見肝小葉正常結構消失，增生的膠原纖維條索相互連接，完全分隔正常的肝小葉形成肝硬化，此時，形成了許多類圓形的肝細胞團為假小葉；其肝細胞索排列紊亂而不呈放射狀，中央靜脈異位(偏位、不出現或出現幾個)，肝細胞團內出現門管區結構；假小葉內的肝細胞出現大量的顆粒樣變性、胞質疏松化和細胞水腫，部分肝細胞可區分為脂肪空泡，散在灶性肝細胞溶解壞死，仍有被膠原纖維間隔再分隔的趨勢；可出現毛細膽管內癖膽及膽栓形成。保肝顆粒高劑量組和馬洛替酯組病變特征與模型組相似，但炎性細胞浸潤明顯減少，肝細胞壞死及脂肪變性較輕；纖維增生減輕且不均一致；膽管增生不明顯，Masson三色染色顯示纖維增生受到明顯抑制，肝小葉中央靜脈周圍呈現不明顯的纖維化，中央靜脈管壁也可見不同程度的增厚，插入肝實質內的增生纖維組織明顯減少。保肝顆粒中、低劑量組肝細胞病理變化與模型組比較差異不顯著。

3討論

肝纖維化指肝內細胞、纖維及基質的異常增生。主要成分包括膠原纖維、彈性纖維及基質成分氨基多糖。但以膠原纖維增生更為突出[3]。多是持續性肝損傷或存在促纖維化刺激因子的結果。近期研究顯示，早期作出診斷并加以干預，針對原發病的病因治療和抗肝纖維化本身的治療，可以阻止甚至逆轉肝纖維化[4]。因此，阻止肝纖維化形成，對防治肝硬化具有重要意義。

保肝顆粒是由黃芪、丹參、大黃、五味子、鱉甲、首烏、桃仁組成。近年的研究發現其中丹參的多種有效成分，如丹酚酸、丹參酮；黃芪的多種化學成分；大黃與首烏的有效成分，如大黃素、大黃酸等都具有較好的抗肝纖維化作用。保肝顆粒中多種有效成分抗肝纖維化作用環節不同，聯合使用效果好于復方中任一組分的單用[5]，方中鱉甲入肝，軟肝散結，祛邪養陰為君藥；黃芪補人體之正氣，丹參、桃仁活血化癖，同時輔以祛癖能力較強的大黃；佐藥首烏養血益肝，五味子益氣養陰。血清中HA、LN 、PCⅢ及肝組織中的HYP常用于肝纖維化的診斷，其水平的高低可作為慢性肝組織炎癥壞死、纖維化程度和肝纖維化、肝硬化診斷的重要指標[6]。本實驗結果顯示，CCl4誘導的慢性肝纖維化大鼠有明顯的肝損傷及慢性肝纖維化表現。給予保肝顆粒治療后，肝功能指標明顯改善，ALT、AST降低，ALB升高；高、中劑量還能使升高的HA、LN、PCⅢ及肝組織中HYP水平顯著降低，且病理觀察提示高劑量軟肝顆粒可以明顯地抑制模型大鼠肝組織膠原纖維的增生，肝板排列由無序變得有序起來，這樣有利于肝細胞與肝竇之間進行有效的物質交換，從而減輕肝細胞損傷，提示保肝顆粒對CCl4誘導的大鼠肝纖維化有良好的防治作用。

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肝纖維化范文第5篇

肝硬變是慢性肝病晚期的組織學改變，表現為肝實質細胞廣泛破壞和再生，纖維結締組織大量增生造成肝小葉和血管結構的無序化，結果常引起肝功能失代償、食管靜脈曲張、腹水和肝癌等致死性并發癥．長期以來，對肝纖維化和肝硬變缺乏有效的治療方法．近年來隨著分子生物學的發展，初步闡明了肝硬變發病機制，從而在基因水平上治療肝纖維化的研究取得重大進展[1-3].現綜述如下．1肝硬變的發病機制引起人體肝硬變的原因很多、涉及的發病機制復雜[3-5]．在實驗中通常應用四氯化碳(CCl4)或二甲基亞硝胺(DMN)誘導的大鼠肝硬變模型研究相關的發病機制，因為其特點與人肝纖維化和肝硬變的病理相似：肝臟實質細胞塌陷，形成了由纖維間隔分離開的再生結節，網硬纖維(reticulinfibers)呈放射狀分布于整個肝臟。如果不及時進行治療，通常大鼠7wk內死于廣泛性肝纖維化和肝功能失代償[1，6].雖然肝硬變的分子機制尚未完全弄清，但是已證實DMN誘導肝細胞脂肪的降解，貯脂細胞(Ito細胞)的激活和增生，Kupffer細胞的浸潤和TGF-β的分泌．現認為肝竇周間隙的星狀細胞(又叫做Ito細胞、貯存細胞)在肝纖維化過程中起主要作用，在肝損傷和傷，愈合的過程中，它經歷了顯著的形態學和功能上的變化，后者又稱為“激活”，產生應激纖維和大量的細胞外基質(ECM)．尤其是在DMN誘導肝損傷過程中大量產生TGF-β1，后者是一種致纖維化的細胞因子，它主要是刺激肝星狀細胞合成ECM，此外TGF-β1還與另外一些細胞因子(血小板衍生生長因子PDGF)、小分子的多肽等一起在纖維化的進展中發揮關鍵的作用[5-7]．有關作用機制不僅涉及到TG-β1誘導肝星狀細胞向肌纖維樣母細胞轉化，后者促進了細胞外基質成分的產生，減少了細胞外基質蛋白的降解，而且TGF-β1、還能較強的抑制表皮細胞、內皮細胞(包括肝細胞)的生長，特別是TGF-β1誘導肝細胞的程序性死亡(凋亡)．在TGF-β1轉基因小鼠中，同樣證實高水平的TGF-β1，表達，使小鼠易發生肝纖維化．由此可以設想：凡具有影響星狀細胞的激活和抗TGF-β1生物學活性藥物，就有可能阻止肝纖維化進程，同時有利于肝細胞的再生、阻止肝細胞凋亡和損傷，對肝纖維化具有治療和預防作用[1，6-8]．由于ECM還可能和整合素(integrin)相互作用，從而影響有關細胞的結構、功能，誘導基因表達、刺激細胞的增殖．此外，蝶氏(Disse)間隙的纖維化(如膠原纖維和纖雛結合素的聚積)可能阻斷了肝竇狀間隙和肝細胞之間的分子交換，同時捐害了肝細胞的功能，所以減輕Disse間隙的纖維化更有效的改善肝功能．即使在肝硬變晚期減輕的肝纖維化可能緩解肝臟的損害，所以有助于減輕肝功能失代償的程度[9]。2基因治療的方案2．1阻斷TGF-β信號傳導的治療方案由于TGF-β是一種重要的細胞因子，它參與細胞外基質(ECM)蛋白質的產生、降解和聚集的一系列過程，因而與纖雛增生有重要關系[7，10，11]．通過研究抗TGF-β作用將會有效地阻斷纖維化的過程，為此，Qietal首先重組了腺病毒載體AdCATβ-TR，目的是表達截斷的人Ⅱ型TGF-β受體，阻斷丁TGF-β信號傳導，他們應用AdCATβ-TR(109pfu／Ml)從門靜脈一次性輸入的，再用DMN誘導肝臟纖雛化的模型．3d后，應用Northern雜交檢測發現大鼠肝臟中截短的人TGF-β受體表達水平大約是對照組(經過生理鹽水和AdCALacZ治療)的20倍．通過免疫組化檢測顯示在AdCVTβ-TR治療的大鼠肝組織中，I型膠原、纖維結合素(fibronectin)，a-SMN，TGF-β等表達均受到抑制．通常血清透明質酸的水產是反映患者肝纖維化進展的指標。經過AdCATβ-TR治療的大鼠，血清透明質酸水平低，而且血清ALT水平也降低了60倍．而對照組血清透明質酸水平卻很高，而且在3wk內均死于肝纖維化和肝功能衰竭．所以本實驗的重要發現在于，在抗TGF-β信號傳遞過程中，終止了肝纖維化的進程、同時伴隨著肝功能改善、體重損失緩解和存活時間延長。由此可見Qietal應用腺病毒載體介導的基因轉移阻斷TGF-β的信號傳遞，阻斷了纖維化過程能保護肝功能，并具有治療效果，可見TGF-β的確在體內纖維化過程中起著關鍵的作用[7]．因而可能是一種有效的、具有應用前景的治療方案[1，8]．2.2應用HGF基因治療方案由于肝細胞生長因子(HGF)在肝臟的發育和再生過程中起到不可缺少的作用，還具有抗肝細胞凋亡、激活廣泛細胞的有序分裂等活性，因此應用HGF基因轉移治療肝硬變、刺激肝再生也可能是合理的選擇，為此Fujimotoetal應用直接轉移基因HGF基因到骨骼肌細胞的方法對大鼠肝硬變實施新的基因治療[2，6，12，13]。他們建立了一種安全、簡單、重復性轉導HGF基因進入體內骨骼肌的步驟，在DMN誘導的大鼠肝纖維化的wk4，應用肌肉注射HGF-HVJ脂質體進行HGF轉基因治療后，大鼠血漿中人HGF和內源性的鼠HGF大量上升，推測是人HGF基因轉移提高了大鼠的HGF的表達水平，C-Met基因編碼的HGF受體是酪氨酸激酶蛋白(HGFR)．其中的β鏈跨膜分布，含有胞質內酪氨酸激酶的功能區，在正常大鼠中，HGFR表達水平很低，在HGF-HVJ脂質體治療的大鼠中，HGFR受體水平大量上升，并維持在較高水平．HGF的生物活性是通過HGFR的酪氨酸殘基磷酸化實現的。給大鼠連續的注射HGF-HVJ脂質體以后，其肝臟中產生很強的HGFR酪氨酸磷酸化．上述結果表明：人HGF的基因轉移治療誘導了人HGF和內源性大鼠HGF的高水平表達，也在很大程度上激活了肝硬變大鼠肝臟中HGF受體．值得重視的是在治療組，給每只大鼠轉染40μg的HGFDNA，可以完全緩解肝硬變，使大鼠免于死亡．在肝硬變的大鼠肝臟中，HGF刺激肝細胞有絲分裂，后者在肝臟再生的過程中起到重要作用．經過HGF基因治療后，TGF-β1的表達受到強烈地抑制，其結果肝臟中肝星狀細胞向肌纖維樣母細胞轉化受阻，此外，膠原酶的活性增強，因而能觀察到肝硬變的Gilsson’s鞘和假小葉中纖維結蹄組織的增生也被抑制．組織學觀察表明門靜脈周圍和肝小葉中心的廣泛纖維化過程幾乎完全終止，肝小葉和血管的結構得到了很好的重建，門脈高壓也得到顯著改善，可見基因治療的結果阻斷了纖維化進程，刺激了肝再生，重建了肝內結構，所有這些都是評價肝硬變治療的關鍵指標．應用TUNEL原位免疫組化測定發現在門脈周圍和肝小葉中心部位的纖維化減少，肝腺泡的變形減輕．應用影象分析技術定量檢測，發現肝臟纖維化減少70％．更重要的是HGF基因治療阻斷了DMN誘導的肝細胞的凋亡．值得注意的是所有對照組大鼠在DMN處理后的45d內，均死于進行性肝硬變．經證實HGF基因的轉導抑制了DMN誘導的TGF-β1的表達，所以，HGF基因治療療效的一部分是通過抑制TGFβ1來改善肝纖維化的病變．不過目前還不清楚HGF通過何種確切機制來抑制TGF-β1的表達和功能．在肝硬變的組織中，由肝星狀細胞轉化的肌纖雛樣細胞能特性表達a平滑肌肌動蛋白(a-SMA)，后者與TGF-β1，的表達有高度相關性．尤其是經過HGF基因治療后，表達a-SMA的陽性細胞也大量地減少．Fijimoto研究了HGF對體外培養的非實質肝細胞的影響，發現在體外條件下HGF能抑制TGF-β1Mrna和蛋白質的產生．為此，有必要進一步闡明HGF抑制TGF-β1的分子機制。據報道在腎細胞中，HGF呈上游調節，引起EDA區域產生大量的細胞纖維結合素，而在損傷的肝臟中，EDA纖維結合素的出現與纖維化有關，所以HGF影響星狀細胞、以及調節TGF-β和基質蛋白的降解等有關的機制有待進一步弄清[14-16]。3不同基因治療方案的優越性在理論上有效的抗纖維化治療需要符合以下幾個重要的條件：①有可靠而明確的生物學機制．②必須有藥效學上的優勢．即活性成分在肝臟中能達到較高的濃度，對肝外組織影響少，如果作用的靶位是星狀肝細胞就更好．③治療的藥物應當在作用的靶環境中維持較長的時間，或許在損傷的部位無限期的存在[1]．Qietal報道的方法保證了將目的基因直接運送到肝臟，并獲得高水平的表達，重要的是在DMN引起肝臟損傷之前，表達截短的TGF-β受體的AdCATβ-TR就給大鼠預先進行注射，腺病毒載體能至少保持目的基因高效表達1wk～2wk，在DMN處理后的3wk中，產生高水平Ⅱ型TFG-β受體．應用腺病毒載體具有一定優勢：①腺病毒對肝細胞有較高的親和性，并穩定轉導肝星狀細胞，所以腺病毒載體介導的外源基因易于進入肝星狀細胞以及鄰居區域的其他細胞(如肝細胞)．②應用腺病毒載體可減少對被治療的機體產生全身性毒性，因為經過注射腺病毒后主要集中分布于肝臟．雖然不利的因素就是維持基因表達的時間較短，但已經發現有新的載體可維持靶基因長期的表達，或重復注射Liposome介導的基因表達也能達到此目的[1，8]．Fujimotoetal應用含有DNA和HVJ包膜蛋白的脂質體，而將它們直接注射到骨骼肌，這樣表達的HGF能進入血液循環，到達肝臟發揮作用，由于這種方法簡便、安全、又沒有毒性，所以可以用于活的動物模型中．進而通過重復轉染HGF基因可以使血漿中HGF持續維持在較高的水平．實驗證實重復進行體內轉染不會引起顯著的炎癥反應和小鼠細胞和體液免疫系統的激活[1，2，6]．4應用前景目前，應用轉移外源基因進入肝臟的方法和載體系統還受到一定的限制．例如：腺病毒載體由于自身蛋白質有較強的免疫原性而產生細胞毒性、逆轉病毒載體雖可用于轉移基因到部分切除(而產生再生的)肝臟，但轉染的效率相對較低．由于HVJ-脂質體介導的基因轉移比直接注射裸DNA的效率更高，這一方法可能較合適應用于人體肝硬變的治療．上述研究表明抗肝硬變的基因治療能夠阻斷肝纖維化的發展、刺激肝細胞的增殖和恢復肝組織結構的完整性，研究進展令人鼓舞．不過另一個值得考慮的重要問題是：抗纖維化的藥物有效性的判斷是基于實驗性肝損傷的基礎上，而且在肝損傷的最早期就進行治療，這對了解藥物的生物學活性及機制是有用的，但是：臨床上大多數患者通常是已經有肝纖維化才前來就醫，這些患者肝臟正在發生進行性炎癥和肝纖雛化，應用上述治療能否有效，是值得深入研究的問題．在我國肝纖維化和肝硬變的發病串較高，其中引起肝硬變的主要原因可能是慢性病毒性肝炎．抗肝纖維化治療，一要抑制膠原生成、促進肝細胞增生；二是要促進已形成的膠原纖維降解和吸收．才能有效阻斷肝硬變的發生．其別是有效地抑制肝星狀細胞的激活是重要的一環[17]．在我國應用中醫中藥進行抗肝纖維化治療，取得一定的效果．由于應用常規的療法不能治愈肝纖維化和肝硬變，所以依靠基因分子生物學的進步，相信在不久的將來，應用HGF或(和)抗TGF-β的基因治療最終將成為臨床抗肝纖維化和肝硬變的治療方案。 參考文獻：

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