遺傳學研究

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遺傳學研究范文第1篇

【關鍵詞】實驗教學思考；研究生；分子遺傳學

1.綜合性實驗在高等醫學研究生分子遺傳學實驗中的作用及意義

目前，隨著新的課程教學改革的日漸改進，以造就動手能力為目標的素質教育成為新的教學思維模式和教育改革方向。分子生物學和分子遺傳學等學科的迅速發展，使分子遺傳學的內容不斷得到拓展和深化，因此在分子遺傳學實驗教學過程中，必須緊密結合本學科國內外最新的科研發展動態與科技研究成果，并及時對分子遺傳學實驗教學內容進行修改與整理更新，以使分子遺傳學實驗課程在研究領域和研究的方法及手段上與時俱進，緊跟學科的發展趨勢，使研究生及時接收和懂得學科發展的前沿知識，不斷推進和深入學科的改革與發展。所以，我們認為必須要有一定比例的綜合性實驗或實驗課程設計，才能把理論與實踐巧妙的結合起來，提高研究生分析問題和解決問題的能力。

2.傳統的分子遺傳實驗

傳統的分子遺傳學實驗方法，每一次的實驗課，實驗內容就一個，而且做實驗之前老師要先講解實驗原理、操作步驟以及實驗過程中的注意事項，然后全班研究生才可以進行實驗。這種實驗方法的特點：一是全班研究生做一個實驗內容，而且由于實驗室面積、實驗儀器的限制，往往需要好幾個研究生為一組做一個實驗，在實驗過程中，很難讓每個研究生都能參與到實驗的全過程，沒有機會對實驗現象進行仔認真地觀察；二是實驗在老師統一指導之下進行，研究生對課前實驗預習不夠重視，在實驗中遇到問題很難獨自解決，大多數都是按照實驗指導教材上的步驟按部就班地進行操作。三是實驗內容單一、具體的驗證性實驗多，具有整體性強、可塑性強、有創造性的實驗少；四是課堂規劃課時內進行的實驗多，課外研究生自主實驗的少。五是由于實驗要求在有限的時間內完成，實驗程流程由老師規定下來，研究生不必設計實驗方案。在整個實驗過程中研究生只是跟著看和模仿著做的配角，較為被動。這樣既不利于激發研究生的探索精神和提高興趣，又不利于研究生的創造性思維的培養和發揮[1]。針對上述問題，我們提出了綜合性實驗的分子遺傳學實驗方法。綜合性實驗是讓研究生綜合運用所學知識解決實際問題的具體實踐。實驗須由研究生自己動手查閱相關文獻資料再擬定具體實驗方案或對關鍵的實驗步驟、實驗因素（酶的溫度、PH）等對實驗結果可能會產生顯著影響的因素進行分析討論，督促研究生培養多思考多提問題的習慣。提倡研究生仔細觀察實驗現象，在實驗結束后對實驗步驟和原理提出自己獨到的見解。

3.分子遺傳學綜合實驗教學過程的設計

分子遺傳學綜合實驗的實驗過程如下：分子遺傳學實驗小組自行設計所做實驗的步驟和整理實驗要點，在教師的指引下列出實驗過程中所需要的儀器和試劑，完成所做實驗的設計，同時歸納出實驗過程中應注意的事項。各小組的實驗設計方案交與實驗指導教師，由老師查看并提出建議，各小組集中匯報研討后，才可開展實驗。

4.綜合性實驗過程的操作流程和管理方式

4.1為了方便研究生進行分子遺傳學實驗，學校可以指定《實驗室開放管理制度》，并要求研究生嚴格遵守各項規定。開放的遺傳學實驗室一天12小時開放，研究生需要提前跟實驗室管理老師預約，就可以在預約的時間內安排實驗。對于實驗不理想的研究生，可以再次進行重復實驗。方便研究生找出實驗失敗的原因，并且對失敗原因進行分析討論，提高研究生自主發現問題并解決問題的能力[2]。為日后進行科研打下扎實的基礎。

4.2實驗指導老師和實驗室管理人員在實驗教學期間實行輪班制。可以在實驗室中觀察學生的實驗技能操作是否規范，并解答學生在實驗過程中遇到棘手的問題。也可以跟老師交流實驗心得。將自己的想法告訴老師尋求解答也是一個師生共同進步的一個過程。

4.3綜合性實驗大多以先進的儀器設備做為支撐，在分子遺傳學實驗這一模塊更是如此，我們所使用的儀器有PCR擴增儀、高速冷凍離心機、瓊脂糖凝膠電泳裝置、超級恒溫水浴、醋酸纖維膜電泳等。研究生在實驗過程中通過使用這些儀器能夠幫助他們掌握這些先進的儀器的使用方法和注意的事項[3]。同時，各研究生在進行小組匯報時有利于促進同學之間的思想碰撞有益于分享實驗經驗。

4.4綜合性實驗教學所采用的考核方式不再是傳統的僅僅考察實驗出勤率和實驗報告。綜合性實驗所采用的考核方式是以研究生自主設計的實驗方案內容占30%、實驗過程（考勤、實驗安全、實驗態度、技能操作規范、實驗室清潔衛生等）占30%、小組匯報和小論文占40%的形式進行考核[4]。

遺傳學研究范文第2篇

關鍵詞:動物遺傳學;教學形式多樣化;教學質量;翻轉課堂;因材施教;創新人才;自主學習

1興趣是最好的老師，第一節課以討論課的形式

開篇在過去，按照傳統的教學思路，課程第一章都是緒論，主要介紹一門課的學習內容、學習目的、章節及參考書目等。為了首先引起學生們對動物遺傳學這門課程的學習興趣，教研組將動物遺傳學第一節課改為討論課，設置了兩個問題:第一，先有雞還是先有蛋?第二，人類的進化史你了解多少?對課程作了簡單介紹之后，先給學生們播放了一段傳記片電影《造物弄人》，這是一個特別的關于達爾文和他如何撰寫偉大巨著《物種起源》的故事。通過這樣一個故事，學生們了解了達爾文頂著種種壓力，冒險撰寫了《物種起源》的前因后果。活生生的人物故事勝過千百次說教。學生們被達爾文的科研精神吸引的同時接收到的信息是:達爾文為進化的信念提供了理論基礎，指出進化的動力在于生存競爭產生的自然選擇。辯論總是正反兩面的，為此課程又給出另外兩個網上爭論熱點:第一，“進化論遭質疑史前文明有證據”。新西蘭遺傳學家MichaelDenton在《出現危機的理論:進化論》一書中一針見血地說“達爾文的進化論是20世紀最大的謊言”。很多專家認為“進化論”不僅誤導了整個生物學，而且誤導了心理學、倫理學和哲學等許多領域，誤導了人類文明的發展。第二，介紹了遺傳學家、進化理論學家尤金•麥卡錫提出的“人類是黑猩猩與豬雜交結果的假說”(review．jschina．com．cn/system/2013/12/05/019527540_02．shtml)。給出論題后，學生紛紛提出自己的觀點，歸納后大致分四類:第一類觀點是支持達爾文的進化論，認為先有雞后有蛋，認為雞是別的鳥類進化來的，所以先有了雞才有蛋;而人也是由高等動物進化來的。第二類觀點是認為先有蛋后有雞。學生們說:“種瓜得瓜，種豆得豆”。就算雞是別的鳥進化來的，那也必須先有一個蛋的變異形成雞的遺傳物質后才能變成雞。學生們同時認為人是地球上最早的生命，因為人類最聰明，是人類在主宰和改變其他生物。第三類觀點認為一切生物都是基因重組的結果，基因才是進化的根本。第四類觀點認為什么雞啊，蛋啊，人類啊，都是宇宙運行規律改變的結果，地球生物是由宇宙中其他星球的高等生物送來的，比如人類離開地球，到太空中就會發生分子重組，到達另外的星球后，若想生存，必須分子重組后適應新的星球環境。學生們的觀點新奇而獨特，說明他(她)們在認真地思考這些問題，也充滿了好奇心，課程開篇深深地吸引了學生們，激發了學生們的學習興趣。在學生們學習熱情高漲時，及時鼓勵他們課下認真找資料，看相關書籍，找到理論支持，在課程學習到一半后，會開設一次大型辯論課，好的開端已是成功的一半。

2變高深的概念術語為通俗易懂的民間俗語，加深學生們對概念的理解

把復雜的問題簡單化，更加符合學生們的認知。教研組在講授什么是“遺傳”時，先給出課本的概念:遺傳(heredity)指子代與親代相同或相似的地方，即生物親代與子代之間在形態結構、生理功能、行為本能方面的相似性。字面意思雖然很好理解，但卻抓不住學生的注意力，缺少生動性，但如果在這里結合學生們熟悉的俗語來幫助理解:遺傳便是“龍生龍，鳳生鳳，老鼠的兒子會打洞”“種瓜得瓜、種豆得豆”。這些通俗易懂的俗語，不僅生動，而且加深學生們對概念的理解。在講解“變異”的概念時，引入”一娘生九子，連娘十個樣”的俗語。學生們很快明白，原來“變異”是指生物在親代與子代之間，以及在子代與子代之間表現出一定差異的現象。諸如此類的概念或術語，都盡量用通俗易懂的俗語來解釋，學生們能輕松理解并掌握這些概念，且繼續保持學習的熱情。

3借助視頻資料和Flas講解知識難點，使晦澀難懂的理論變得生動有趣

純理論的講解，學生難有直觀感受。為了使學生能認真、主動地參與到學習中來，使我們的課堂更有趣，也更有價值，教研組一改過去照本宣科的做法，把索然無味的理論變成生動活潑的視頻。心理學研究表明，人類視覺和聽覺器官在獲取信息過程中所起的作用最大［1］。因此在教學過程中恰當地運用多媒體課件的同時配以視頻資料，更加有助于學生們獲取信息，并將知識深深印在腦海中。通過視頻，學生獨立地思考和分析知識難點，有不明白的地方當場找老師或同學討論。這種教學方式深受學生們喜愛。比如:老師在講解“遺傳的物質基礎”一章時，其中一個經典實驗便是“T2噬菌體的侵染實驗”證實遺傳物質是DNA，學生們不懂得什么是噬菌體，對侵染過程沒有感官認識，此時我們便引入一個視頻。部分視頻截圖見298頁彩圖1。通過視頻講解，學生們不僅對噬菌體有了全面的了解，而且明白了噬菌體侵染細菌的整個過程，對證實遺傳物質是DNA的經典實驗“T2噬菌體的侵染實驗”有了直觀的認識，深刻理解也就是自然而然的事情了。動物遺傳學教研組不僅僅是針對個別知識點制作Flas，還針對歷屆學生提出的難點都制作了視頻資料，比如有絲分裂、雙交換、同源染色體的聯會和分離、染色體缺失、重復環的形成、基因重組、基因復制轉錄翻譯、RNA剪接等。在“動物的遺傳操作”一章，教研組也更多地應用了視頻資料，學生們通過視頻，對“體外克隆DNA序列”和“細胞的轉染及篩選”知識有了直觀的了解，鑒于本科階段的試驗經費有限，教研組不能給每個生物學操作都配以實驗講解，視頻資料大大彌補了這一缺陷。通過視頻學習，學生們對所有生物學實驗操作不再陌生。這觸發了學生們的科研興趣和探索欲，他(她)們更是在課下主動搜索這類學習資料，并在自我展示課上拿來同老師和同學交流。

4“翻轉”課堂的應用“翻轉”

課堂是讓學生按照自己的學習進度在家中聽課，在課堂上與老師和同學一起解決疑問［2］。“翻轉”課堂創立的初衷是提高學生們的自學能力，變被動學習為主動學習，老師將課程視頻資料發給學生，學生在家里聽課學習，完成作業，疑難部分再到課上去找老師和同學討論，這樣，老師在課堂上便不用再講授新課，而是解決學生們的問題。這個教改思路是好的，但目前的高校很多都無法完全實現這樣的教學模式。“翻轉”課堂改革還未大面積推廣，或許只是因為學生們還不習慣這樣的學習模式。任何改革都需要時間，教改也一樣，目前的教育體制下，也許暫時還不能實現完全的課堂“翻轉”，但“翻轉”課堂確實是可以提高學生們的自學能力。實踐是檢驗真理的唯一標準，因此動物遺傳學教研組又在教學中針對個別章節和專題討論課，嘗試應用了課堂“翻轉”方式。比如在討論課上，老師先將一個專題的研究進展制作成視頻，里面包含如何查找資料、如何制作PPT、如何立論、如何找資料來支持自己的論斷，然后學生們根據“翻轉”視頻資料要求自行分組，各組再立論，并找到支持自己理論的資料。回到課堂上后，學生們便就各自觀點，派代表通過多媒體展示自己觀點，然后組間展開辯論，這種“翻轉”與討論結合的教學模式應用，確實提高了學生們的自主學習能力、思辨能力。大多教育工作者通常認為，缺乏監督的情況下，人都有自然的惰性，沒有學校和老師在課堂上給予的壓力，大多學生對自主學習不熱情，但事實是，在動物遺傳學的章節“翻轉”和幾次專題討論課上，學生們都充分展示了自己的自學能力和學習熱情，有些優秀的學生還在自學過程中發現了教材的小錯誤，事實證明他(她)們的學習能力不是不行，只是需要老師的正確引導。有了方向，有了任務，大多數學生都會積極又主動地完成自學任務，結果比預期理想，無休止的觀望不如一次勇敢的嘗試。

5老師不拘泥于三尺講臺，走下講臺可以加強課堂紀律

老師講課除了要有豐富的課堂言語、表情和教學手段外，不拘泥于三尺講臺也是一種很好的教學方式。目前，由于網絡和通訊設備手機的應用，已經使很多學生出現手機依賴癥，學生們上課時，幾乎人手一部手機放在課桌上，有些學生自控力差，時不時想打開手機瀏覽一下，精神無法集中，連環效應，也會影響周圍的學生聽課。若老師整節課都站在講臺上從頭講到尾，不提問，不關注學生們學習動態的話，課堂效果將大打折扣。若老師能走下講臺，時不時與學生進行眼神交流，走到瞌睡的或看手機的學生身邊輕輕提醒，整個課堂紀律都會大大改觀，這樣的移動授課方式大大提高了課堂效率。

6留給學生更多的想象空間，激發學生們深入學習的熱情

從上面幾點可以看出，動物遺傳學教研組對每個教學環節都進行了改進，無論是教學內容還是教學組織，都實現了以人為本、以生為主的教學理念，但老師教學的目標不僅僅局限于對現有知識的傳播和掌握，更希望學生們通過一門課程的學習激發出進一步深入鉆研課外知識的熱情，進而通過自主學習獲得更多的知識，與時俱進，做創新性人才。因此，在動物遺傳學最后一課，老師給學生們播放了一個場面堪比“星球大戰”的人體細胞與病毒之間戰爭的短片。部分截圖見298彩圖2。這個科探短片制作的非常精彩，學生們個個看得目瞪口呆，看似與課程無關的內容，卻完整體現了遺傳物質的結構和功能，同時在學生們的心里播下了科研興趣的種子。有限的知識講授結束了，而學生們對知識的探究實則才剛剛開始，學生們興奮地表示，以后一定要致力于相關領域的研究，為人類揭開一個個不解之謎。這也是筆者在講授動物遺傳學課程時獲得的一些經驗和方法，希望能為其他課程的教學提供一點參考，讓學生們愛上學習，成為學習的主體，從而進一步推動我國教育事業的發展。

作者:李紅梅 聶慶華 顧 婷 王 羽中 劉滿清 張細權 單位:華南農業大學

參考文獻:

遺傳學研究范文第3篇

關鍵詞 綠豆；育種；分子遺傳學；展望

中圖分類號 S522 文獻標識碼 A 文章編號 1007-5739（2017）10-0039-02

Abstract Vigna radiata L. is an important economic crop used in medical and food industry.Breeding methods on Vigna radiata L. and genetic research progress were described.New ways and thoughts for reference were in prospect in this paper，including exploring of Vigna radiata L. germplasm resources and strengthenning of the Vigna radiata L. genetic studies. It provided theoretical basis and technical support for Vigna radiata L. breeding and genetic research，in order to improve the level of domestic Vigna radiata L. breeding and genetic research.

Key words Vigna radiata L.；breeding；molecular genetics；prospect

綠豆（Vigna radiata L.）屬于豆科，別名青小豆，因其顏色青綠而得名。綠豆在中國主要產區集中在黃河、淮河流域的平原地區[1]，生產經歷了高―低―高的發展歷程。綠豆營養豐富，可藥食兼用，又是食品工業的重要原料，有“食中佳品，濟世長谷”之稱[2]。

1 綠豆育種研究進展

1.1 綠豆種質資源的收集與評價

種質資源是農業生產、新品種選育、遺傳研究及生理生化研究的重要物質基礎。目前，全球收集和保存的綠豆種質資源共有3萬余份，世界上最大的收集和保存機構為亞洲蔬菜研究與發展中心亞洲區域中心[3]。1978年起，中國綠豆種質資源的搜集、農藝性狀鑒定和整理、保存被正式列入國家重點研究項目。由中國農業科學院作物品種資源研究所組織各省、市、區的有關科研單位開展了綠豆種質資源的收集、鑒定、保存和利用，從20多個省（市、自治區）共收集綠豆資源6 000余份，完成了逾5 600份品種農藝性狀的鑒定，并列入《中國食用豆類品種資源目錄》[4-5]。種質資源的收集是育種及資源深入研究的基礎。亞洲蔬菜研究與發展中心亞洲區域中心對收集的綠豆種質資源的進行分析與鑒定后，篩選出一批抗蟲、抗逆、農藝性狀較好的優質資源[3]。中國對2 200余份資源進行了抗病蟲、抗逆性鑒定及品質分析[6]，建立了資源評價數據庫，為綠豆品種選育時親本的選擇提供了參考[7-8]。

1.2 綠豆育種研究概況

G豆新品種的選育主要采用系統選育、引種、雜交及誘變等常規方法。通過對地方綠豆品種資源的評價與鑒定，保留適合品種，并大面積推廣，這些鑒定的新品系有效地解決了當地綠豆育種及生產中存在的問題，如印度的抗病品系和高蛋白品系。引進的品種可直接鑒定后進行種植，如從AVRDC引進的中綠1號、中綠2號等，對中國綠豆生產起到了極大的推動作用；引種還可豐富雜交親本的遺傳基礎，提高品種的綜合品質，許多育成的新品種都是由引進品種和地方品種雜交而來，如韓國裂葉品種Samgang、小粒品種Soseon[9-10]，巴基斯坦高產品種Ramzan[11]，中國品種豫綠2號、豫綠4號、冀綠9239、冀綠2號、濰綠1號等品種[12-14]，這些育成的新品種已成為當地的主栽品種。綠豆屬于自花授粉作物，人工雜交成功率較低，誘變育種是繼系統選育和雜交育種之后發展起來的一項新技術。1996年，中國學者對綠豆進行了空間誘變研究，獲得了一批穩定的綠豆變異品系[15]，科研人員利用γ射線誘變培育的晉綠豆2號適應性廣且產量高[16]，Khan等[17]利用SA（疊氮化鈉）誘變出的綠豆生育期顯著縮短，后代群體產生了廣泛的變異。

2 綠豆分子遺傳學研究

2.1 綠豆分子標記及遺傳圖譜的研究

分子標記方面，由于前期綠豆分子遺傳學研究比較落后，RAPD、AFLP 等常用標記方法應用比較頻繁，但RAPD技術不穩定，且RAPD和AFLP技術繁瑣且費用昂貴。因此，隨著技術的開發，基于PCR技術的標記技術應用越來越多，如SSR分子標記技術。Kumar等[18]利用錨定PCR技術開發的SSR引物在綠豆基因組及綠豆近緣種中都能擴增出特異性條帶，故這些開發的引物也可用于親緣關系分析及近緣種間的比較作圖研究。孫 蕾等[19]為了找到與抗豆象基因連鎖的分子標記，利用63個RAPD標記和113個SSR/STS標記分析群體，共找到了22個與抗性基因連鎖的分子標記。綠豆遺傳連鎖圖譜的構建及目標基因的定位將有效縮短育種周期，為基因精細定位、基因克隆及分子定向修飾育種等奠定基礎。如Lambrides等[20]利用抗豆象野生種ACC41及栽培種Berkern后代群體構建了2個綠豆遺傳連鎖圖譜。

2.2 綠豆相關基因克隆研究進展

目前，綠豆基因克隆及研究工作已起步，但對綠豆轉基因的研究還不成熟。繆建錕等[21]利用綠豆葉片擴增出362 bp的綠豆防御素基因，對其進行序列比對后將其構建到植物表達載體中進行遺傳轉化分析。Chen等[22]分離了綠豆Hsc70的cDNA，并在轉錄和翻譯水平檢查了其表達水平，該基因屬于組成型表達基因，主要在生長發育過程中起作用。

3 展望

綠豆已成為我國種植結構調整及農民脫貧致富的重要經濟作物，國家已把綠豆列入現代農業產業技術體系中，綠豆的育種研究也取得了顯著成效，但從近年來新品種選育情況來看，資源利用率還比較低，一些潛在的優異資源還沒有被發掘出來。應繼續加強綠豆種質資源挖掘力度，繼續搜集和鑒定資源的遺傳多樣性，為綠豆育種提供特征明確的優良種質[23-24]。

4 參考文獻

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遺傳學研究范文第4篇

1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復制以后,在DNA甲基化酶的作用下,將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上,隨著甲基向DNA分子的引入,改變了DNA分子的構象,直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結合蛋白間接影響轉錄因子與基因調控區的結合。目前發現的DNA甲基化酶有兩種:一種是維持甲基轉移酶;另一種是重新甲基轉移酶。

1.2 組蛋白乙酰化 染色質的基本單位為核小體,核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學修飾的另一主要方式,它屬于一種可逆的動態過程。

1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關系 由于組蛋白去乙酰化和DNA甲基化一樣,可以導致基因沉默,學者們認為兩者之間存在串擾現象。

2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥

2.1 基因下調導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調,并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1,它編碼DNA錯配修復酶。此外,由于表觀遺傳學修飾造成下調的基因,均可導致惡性腫瘤耐藥。

2.2 基因上調導致耐藥 在惡性腫瘤中,表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調,包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調基因FANCF編碼一種相對分子質量為42000的蛋白質,與腫瘤的易感性相關。2003年,Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中,FANCF基因發生DNA去甲基化和重新表達。另一個上調基因Synuclein-γ與腫瘤轉移密切相關。同樣,由表觀遺傳學修飾導致的MDR-1基因的上調也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用

3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,細胞毒性比較低,并且能夠逆轉組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結果表明,它能夠恢復一些沉默基因的表達,并且可以恢復對順柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有關地西他濱(DAC)治療的臨床試驗,研究結果顯示,結果顯示:DAC是一種有效的治療耐藥性復發性惡性腫瘤的藥物。 3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機制,使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據化學結構,可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI,在包括卵巢惡性腫瘤在內的實體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期,其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此,其臨床有效性仍有待于進一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中,Kuendgen等在對不同類型血液系統腫瘤中使用VPA進行了Ⅱ期臨床試驗,結果顯示,不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明,體內使用安全劑量SAHA時,可有效抑制生物靶點,發揮抗腫瘤活性。大量體外研究結果顯示,聯合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協同作用。

3.3 逆轉耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療,發現此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中,Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯合使用治療白血病耐藥患者,結果說明,應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用,并且在一定范圍內其療效與體內表觀遺傳學的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進行研究,結果顯示,在使用VPA達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率,這可能與VPA引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。

遺傳學研究范文第5篇

關鍵詞：脊髓型頸椎病；后縱韌帶骨化；遺傳學

脊髓型頸椎病（cervicalspondyloticmyelopathy，CSM）及后縱韌帶骨化（ossificationofposteriorlongitudinalligament，OPLL）是引起頸部脊髓功能障礙最常見的兩種原因。隨著人類生活和工作方式的改變，CSM已成為常見的臨床疾病，其以椎間盤退變為主要病理基礎，包括相鄰椎體后緣退變增生骨贅形成使該節段椎管管腔狹窄并導致脊髓的慢性壓迫引起的臨床癥狀和體征，這種退行性頸脊髓病的常見表現可從輕微的感覺障礙到四肢癱瘓和嚴重的括約肌功能障礙，患者普遍存在生活質量明顯下降[1]。OPLL是亞洲人群中常見的一種異常病理改變，其特征是后縱韌帶中病理性異位骨化形成。OPLL可以促進CSM的形成，同時許多CSM患者常常合并OPLL。BednarikJ等[2]研究發現，22.6%的OPLL患者將發展為CSM。另有研究顯示，椎管狹窄超過60%、側方發展的OPLL及頸椎活動度過大均是脊髓病變的誘發因素[3]。對于無癥狀的OPLL，其發展為脊髓病的可能性為0～61.5%。近年來，有關CSM和OPLL的研究發現，除常見原因外，遺傳因素、自身免疫、外交感神經、骨質疏松癥、血管、炎癥反應及頸部肌肉均與這兩種疾病的發生發展相關。同時，CSM與OPLL的遺傳研究為CSM和OPLL發病機制的研究和臨床治療提供了新的路徑。目前，對CSM及OPLL的遺傳模式及相關基因的研究已取得一些成果，這不僅有助于揭示相關易感因素的傳遞方式，還為疾病發生發展的研究開辟了新的生物學道路。基于此，本文對近年來有關CSM和OPLL的病理生理機制、遺傳模式及相關基因的研究進行綜述，旨在為CSM和OPLL的臨床診治提供參考。

1CSM

1.1CSM的病理生理機制CSM是頸椎病中的一種類型，是頸椎結構退變導致椎管狹窄并壓迫脊髓隨后引起脊髓功能障礙或進行性殘疾的疾病。當前頸椎病的患病率已明顯超過以往常見的下腰痛，而且隨著我國人均壽命的延長，此類以退行性變為基礎的疾病必然增加[4]。CSM的臨床癥狀和影像學表現較為多樣，但其病理過程是一致的，這為疾病的早期防治、診斷及治療提供了重要依據，對了解其臨床表現具有重要意義，且有助于提高該病的診治水平。在人的整個生命周期中，脊柱始終處于生理負荷狀態，這可能導致椎間關節、后縱韌帶和黃韌帶的增生和鈣化，也可能促進骨贅、骨刺以及椎體半脫位的發生，從而引起椎管直徑減小，出現靜態壓迫。而椎管局部區域變窄，壓迫神經根，將出現相應區域疼痛的癥狀；同時，動態脊髓的壓迫（即過度的頸部屈伸運動）會反復損害脊髓功能。但靜態和動態壓迫并不能完全解釋脊髓型頸椎病神經元損傷的機制。研究表明[5]，CSM的病理生理過程涉及多種因素和機制。AljubooriZ等[6]在CSM患者的尸檢研究中發現，受壓迫節段的脊髓存在缺血性改變，如脊髓壞死和灰質空化等。說明脊髓的血液供應受到影響可導致脊髓神經元損傷、內皮細胞及小血管數量減少，而內皮細胞是血液-脊髓屏障的關鍵組成部分，其完整性的破壞可能導致外周炎性細胞侵入脊髓實質，進而造成脊髓神經元損傷，誘發CSM。血管滲透性增加可促進炎癥分子和其他潛在細胞毒性蛋白釋放到脊髓實質，從而促進脊髓實質水腫[7]，這種脊髓實質水腫可加劇神經損傷，并在CSM的慢性退行性過程中發揮重要作用[8，9]。此外，谷氨酸毒性[10]、自由基介導的細胞損傷[11]和凋亡[12]也被認為是CSM繼發損傷的重要途徑。

1.2CSM的遺傳模式環境因素在CSM發病過程中起著重要作用，但遺傳因素在CSM發生發展中的作用也不可忽視[13]。MukerjiN等[14]在雙胞胎對比研究中發現了頸椎病的遺傳易感性。PatelAA等[15]使用猶他州居民的族譜數據庫研究CSM在非雙胞胎之間的遺傳模式，并對CSM患者親屬的相對患病風險進行評估，結果顯示共486例居民患有脊髓型頸椎病，且其一級親屬的相對患病風險是三級親屬的5倍以上。目前已經證實家族關系與CSM的遺傳易感性顯著相關，但其具體遺傳模式還有待進一步研究證實。

1.3CSM相關基因隨著基因組學的發展，單核苷酸多態性和蛋白質組學的研究不斷進步，CSM相關基因的研究也越來越多。載脂蛋白E（apoE）、骨橋蛋白（OPN）、BMP-4、膠原蛋白Ⅸ色氨酸（TRP2）、維生素D受體（VDR）、HIF-1a、環氧合酶2（COX-2）、ApaⅠ和TaqⅠ等基因均可能與CSM的遺傳易感性、疾病嚴重程度或預后有關。WangZC等[16]研究了VDR、ApaⅠ和TaqⅠ的多態性，發現其與CSM患者密切相關，同時發現CSM和膠原蛋白9A2基因的色氨酸等位基因（Trp2）以及吸煙暴露之間存在一定聯系[17]。apoE是一種有效的血清蛋白，其通過與低密度和極低密度脂蛋白受體結合來調節血漿脂質水平，在各種中樞神經系統疾病的修復和再生中發揮重要作用，目前已知其與阿爾茨海默癥、抑郁癥等疾病密切關系。最新研究發現apoE與GSM密切相關，如SetzerM等[18]的研究顯示，apoE4基因型與存在慢性頸髓壓迫患者的CSM發病風險顯著相關，并且該基因型的CSM患者在頸前路減壓和椎體融合術治療后癥狀沒有明顯改善，但這一觀點還需大規模的前瞻性研究來評估其臨床實用性。膠原蛋白Ⅸ是組織中膠原蛋白和非膠原蛋白之間的橋梁，已有研究表明[19]，編碼膠原蛋白Ⅸ的基因與椎間盤疾病的發生密切相關，破壞膠原蛋白Ⅸ的表達可加速椎間盤退變。膠原蛋白Ⅸ的α2和α3鏈由COL9A2（Trp2）和COL9A3（Trp3）基因編碼，Trp2中的色氨酸多態性導致了遺傳性椎間盤疾病，而存在Trp3突變的患者CSM患病風險明顯增加[20]。有關CSM患者Trp2和Trp3基因多態性的研究表明，CSM患者的Trp2等位基因頻率明顯較高，且與CSM的患病風險相關。OPN是一種非膠原細胞外基質糖蛋白，主要由骨和腎中的成骨細胞和破骨細胞產生，其在骨形態、免疫調節和炎癥反應中起主要作用。OPN基因位于染色體4q21-25上，包含7個外顯子，跨度約為11kb。研究表明[21]，CSM患者的GG和G等位基因-66T>G多態性的頻率明顯高于健康人；但其-156G>GG和-443C>T等位基因的頻率基本一致，說明OPN-66T>G多態性顯著影響了OPN的局部表達和椎間盤炎性因子的水平。因此可以認為，OPN-66T>G多態性可能通過增加OPN的表達和炎癥反應上調了機體對CSM的易感性，且促進了疾病不良結局。

2OPLL

2.1OPLL的病理生理機制OPLL是一種特發性多因素疾病，其發病機制涉及遺傳因素和非遺傳因素，包括飲食、肥胖、后縱韌帶生理勞損、年齡和糖尿病等。OPLL由后縱韌帶內異位骨化形成，通常發生在頸椎水平，屬于人口老齡化疾病，人群患病率約為1%～4%[22]。研究顯示[23]，約17%的OPLL患者會出現頸髓病變，29%的無癥狀OPLL患者在未來30年內可繼發脊髓病變。OPLL臨床表現主要為脊髓病變和/或神經根病變，嚴重者可出現感覺運動功能障礙，甚至四肢癱瘓，這些表現多由骨化后椎管體積減小以及骨化的韌帶壓迫和損傷脊髓所致[24]。異位骨化可能是OPLL潛在的發病因素，多種生物力學和代謝介導的生長因子和細胞因子[25]被高度懷疑在異位骨化形成中起作用，如SatoR等[26]研究顯示，新生血管形成、血管內皮生長因子陽性的化生軟骨細胞和異常的膠原蛋白表達可能在軟骨內骨化中發揮作用，進而誘發OPLL。目前尚無確切的OPLL病理生理機制，還需要大量的基因組學和蛋白質組學研究來提高臨床對OPLL的認識。

2.2OPLL的遺傳模式OPLL是一種復雜的多因素疾病，遺傳和環境因素相互作用。為了確定OPLL的遺傳模式，人們已經進行了一些遺傳學研究。TerayamaK[27]對347例OPLL患者的研究發現，OPLL患者父母的患病率為26%，兄弟的患病率為28%，該研究顯示，OPLL患者一級親屬罹患OPLL的相對風險是普通人群預期發病率的5倍以上。也有研究顯示，OPLL患者親屬罹患OPLL的相對風險是普通人群的7倍。OPLL患者的親屬的患病率很高，這意味著OPLL可能存在常染色體顯性遺傳模式，但這些研究均未能發現OPLL存在確切的常染色體顯性或隱性遺傳模式。同樣，這些研究也否定了多基因遺傳假說。總之，雖然已有研究表明OPLL遺傳率很高，但目前尚缺乏確切的數據支持。

2.3OPLL相關基因目前研究普遍認為OPLL是多基因疾病。外源核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（E-NPP）基因一種跨膜金屬酶，主要通過產生鈣化抑制劑無機焦磷酸酯來調節軟組織鈣化和骨質礦化[28]，KoshizukaY等[29]研究檢查了E-NPP基因中的單核苷酸多態性，發現E-NPP可能是治療OPLL的潛在靶點，但還需進一步的研究來闡明其在OPLL發生發展過程中的確切機制。骨形態發生蛋白和轉化生長因子β在骨形成和代謝的病理生理學途徑發揮著重要作用，單核苷酸多態性與這兩種蛋白質密切相關，特別是骨形態發生蛋白-2、骨形態發生蛋白-4和轉化生長因子β1[30]。同時，單核苷酸多態性可能與OPLL密切相關。一項OPLL的全基因組關聯研究在8p11.21、8q23.1、8q23.3、12p11.22、12p12.2和20p12.3的3條染色體上識別出26個單核苷酸多態性，這些單核苷酸多態性被認為與OPLL顯著相關，其中6個單核苷酸多態性在復制試驗中被確認為是對OPLL高度敏感的基因座，這些基因靶點為觀察OPLL病理生理機制提供了新的途徑。