生物藥劑及藥物動力學
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生物藥劑及藥物動力學范文第1篇
[中圖分類號] G420[文獻標識碼] C[文章編號] 1673-7210（2012）04（b）-0162-02
生物藥劑學與藥物動力學是藥劑學的分支學科，是藥學、藥物制劑等專業的重要專業課。生物藥劑學與藥物動力學由生物藥劑學與藥物動力學兩部分組成，其中，生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物療效之間相互關系的科學；而藥物動力學是應用動力學的原理與數學處理方法， 定量描述藥物通過各種途徑進入機體的吸收、分布、代謝和排泄過程的動態變化規律的科學[1-2]。生物藥劑學與藥物動力學課程分為理論課與實驗課兩部分，其實驗課的教學目的是使學生更好地掌握藥生物藥劑學與藥物動力學基本理論，側重于培養學生的動手能力及發現問題、解決實際問題的能力，提高學生的綜合素質。由于生物藥劑學與藥物動力學實驗涉及藥物分析、藥理學等多學科知識，實驗操作復雜、影響因素多，學生對諸如給藥、取樣、樣品處理等方面的知識較為生疏，不能熟練應用，實驗結果與預期存在較大差距，實驗效果不理想。為扭轉這一現象，我院從教材編寫、教學方法、實驗內容、分組模式等方面對生物藥劑學與藥物動力學實驗進行改革，并獲得了較好的效果。
1 實驗教學改革內容
1.1 編寫生物藥劑學與藥物動力學實驗教材
我校自2003年起在藥學、藥物制劑、制藥工程、藥學專升本等專業開設生物藥劑學與藥物動力學課程，理論課采用人民衛生出版社《生物藥劑學與藥物動力學》教材，而生物藥劑學與藥物動力學實驗內容大多散在藥劑學實驗教材中，內容凌亂、不系統，缺乏專門的生物藥劑學與藥物動力學實驗教材，因此，編寫適應我院實際情況的生物藥劑學與藥物動力學實驗教材成為當務之急。我院組織學科教師，一方面借鑒開設該門課程較早、課程體系較完善的院校如沈陽藥科大學、中國藥科大學的實驗教材，另一方面結合我院實際教學情況如實驗課學時安排、實驗條件等，確定了涵蓋血藥法、尿藥法，血管外、血管內等給藥形式，選定磺胺甲基異惡唑的小腸吸收、愈創木酚甘油醚血管外給藥的藥物動力學研究、對乙酰氨基酚、氨茶堿靜脈注射給藥的藥物動力學研究、尿藥法測定片劑的生物利用度等經典試驗項目。經過帶教老師嚴格的預實驗，確定實驗方法。考慮到學生對動物實驗技能的欠缺，我院將常用給藥方法如大鼠、家兔的靜脈注射、灌胃等操作要點、取樣技巧、血漿、血清分離等內容圖文并茂收入其中，教材強調實驗操作中的細節和注意事項，文字簡練、 易懂， 重點突出。我院所編寫的生物藥劑學與藥物動力學實驗教材，以內容豐富，信息量充足，聯系問題廣泛，經多年使用廣受學生好評，并得到同行認可。
1.2 改革生物藥劑學與藥物動力學實驗課授課方式
傳統實驗課授課一般分為兩個階段，首先由實驗課代課教師講解實驗中的相關問題、注意事項、實驗分組等內容，該階段多采用板書講解結合課堂提問方式；其次為實驗操作環節。在這種授課模式下，學生對所做實驗內容一知半解，甚至對每步操作均需 “按圖索驥”，對所需實驗設備及操作知之甚少，對出現的問題更是不知所措，很難達到預期的實驗目的。針對這種情況，經學科教師討論分析，并借鑒其他實驗課教學經驗，我院對生物藥劑學與藥物動力學實驗課教學方式進行了改革。首先，我院將課前預習、查閱資料、課堂討論等形式引入實驗課教學，在此階段教師引導學生對實驗原理、注意事項、數據處理方法等內容進行自主學習，提出問題、解決問題，強化學生對實驗課內容的認識。采用啟發式教學，將臨床治療藥物監測、給藥方案設計等內容引入，激發學生的學習興趣。如我院將個體差異大、安全指數低的氨茶堿、苯妥英鈉等藥物臨床使用原則介紹給同學，讓學生把抽象的藥物動力學參數與臨床用藥相銜接，對藥物動力學研究目的有更深刻的認識，能夠更加認真地學習該門課程[3]。其次，我院將圖片（期刊雜志、預實驗及相關書籍）、文字制成多媒體課件，詳細講解動物處理、給藥、取樣、儀器準備等操作，重點突出操作中的關鍵步驟，加深了學生對實驗目的、原理的理解，提高了實驗成功率[4]。實踐證明，新的授課方式激發了學生的學習興趣， 調動了學生的積極性和主動性，學生由被動學習轉變為主動學習，達到了學習知識、運用知識、解決實際問題的目的。
1.3 科學選定實驗內容
生物藥劑學與藥物動力學重點講授由尿藥數據、血藥數據獲取藥物動力學參數，給藥途徑包括靜脈注射、靜脈滴注、血管外給藥等，考慮到我院生物藥劑學與藥物動力學實驗課學時較少（一般為10-20個學時），結合我院分析測試儀器狀況，最終選定氨茶堿靜脈注射給藥的藥物動力學研究、愈創木酚甘油醚血管外給藥的藥物動力學研究、尿藥法測定片劑的生物利用度等試驗項目。
1.4 改革實驗分組模式
傳統實驗課多采用分組實驗，一般為兩人一組，考慮到生物藥劑學與藥物動力學實驗操作的復雜性，我院改為將學生結成8-10人小組進行實驗。每組由組長組織小組成員列出所需實驗器材、梳理整個實驗操作、強化關鍵步驟，并對小組成員進行分工，共同完成實驗。該模式應用在氨茶堿血藥濃度測定與藥物動力學的研究及愈創木酚甘油醚體內藥物動力學研究等試驗項目，取得了良好的教學效果，不僅使學生將課堂上所學理論知識在實踐中運用，同時強化了其分工協作、團隊意識，為學生將來工作或學習打下基礎。
1.5 改革實驗數據處理方法
目前，計算機軟件已廣泛應用于生物藥劑學與藥物動力學數據處理，改革原有的數據處理模式成為必然。首先，將Microsoft Excel 2003軟件應用于藥物動力學數據統計運算，代替以往學生采用計算器計算，通過教師演示、指導學生應用，過渡到學生熟練掌握并進行數據處理。其次，藥動學計算軟件已廣泛應用于新藥開發研制、藥動學分析及臨床藥動學計算，藥學類本科畢業生尤其是藥物制劑專業的學生迫切需要學習該類軟件的使用[5-6]。我院將藥動學計算軟件介紹給學生，通過例題演示該軟件的使用方法，然后讓學生實際應用，輸入濃度――時間數據，判斷房室模型，求藥物動力學參數，為學生今后的學習和工作打下了良好的基礎。
1.6 生物藥劑學與藥物動力學實驗課教學效果
自從生物藥劑學與藥物動力學實驗教學改革以來， 學生實驗操作水平明顯提高，參加實驗的積極性、主動性不斷上升，同時也大大提高了學生學習理論課的積極性，學生對教師每章節布置的課外作業不再抵觸，對計算不再恐懼，能夠認真完成并提出不同的解題思路，特別是與臨床藥學相關的“給藥方案設計”、“治療藥物監測”、“特殊人員給藥方案設計”等章節的學習，學生學習方向明確，能夠理論聯系實際，培養了解決實際問題的能力。
2 生物藥劑學與藥物動力學實驗教學改革體會
經過多年的教學實踐，我院在生物藥劑學與藥物動力學實驗教學中進行了改革實踐。編寫實驗教材、收錄相關研究內容，拓寬了學生的知識面，教材內容豐富， 信息量充足，利于學生對知識的理解和掌握，得到學生好評；改革實驗課授課方式，將課前預習、查閱資料、課堂討論及多媒體教學引入實驗課教學，調動了學生學習的積極性和主動性；將學生結成8~10人小組進行實驗，強化了學生分工協作、團隊意識；將藥動學計算軟件應用于藥物動力學數據統計運算，為學生今后的學習和工作打下了良好的基礎。我院開設生物藥劑學與藥物動力學實驗課以來，雖取得了一點成績，但仍存在不足，今后仍需不斷提高教學水平。
[參考文獻]
[1]王巖，周毅生，崔升淼，等.中藥學專業開設生物藥劑學與藥物動力學課程的探索與實踐[J].成都中醫藥大學學報：教育科學版，2010，12（4）：25-26.
[2]李見春，吳華璞.談《生物藥劑學與藥物動力學》教學體會[J].中國當代醫藥，2010，17（13）：137-138.
[3]劉德勝，代現平，陳向明，等.生物藥劑學與藥物動力學教學改革與實踐[J].山西醫科大學學報，2010，12（7）：700-702.
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生物藥劑及藥物動力學范文第2篇
【關鍵詞】生物藥劑學與藥物動力學 課程體系改革 中醫類院校
【基金項目】貴州省2010年教學內容與課程體系改革項目，黔教高發【2010】242號。
【中圖分類號】G642 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2013）12-0244-02
生物藥劑學與藥物動力學是我校四年制藥物制劑專業的主要專業課之一。生物藥劑學與藥物動力學包括生物藥劑學（biopharmaceutics）和藥物動力學（pharmacokinetics）兩部分內容。生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體因素和藥物療效之間相互關系的科學。研究生物藥劑學的目的是為了正確評價藥物質量，設計合理的劑型、處方及生產工藝，為臨床合理用藥提供科學依據，使藥物發揮最佳治療作用。藥物動力學是應用動力學原理與數學方法，定量描述藥物通過各種途徑進入機體的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態變化規律，即研究藥物在機體的存在位置、數量與時間之間的關系，并提出解釋這些數據所需要的數學關系式的科學[1]。通過臨床前藥代動力學研究，分析候選化合物的藥代動力學特性，可為以后的臨床藥效學和藥代動力學實驗提供重要的參考依據。
基于本校是高等中醫類本科院校，要突出中醫藥特色，結合近幾年來我校生物藥劑學與藥物動力學的教學改革實踐，本教研組總結與分析了課程任務、教學內容、教學方法等方面。
1.課程任務
基于我校是高等中醫類本科院校，藥物制劑專業培養的是具備中藥學、藥劑學和藥物制劑工程等方面的基本理論知識和基本實驗技能，能在藥物制劑和與制劑技術相關聯的領域從事研究、開發、工藝設計、生產技術改進和質量控制等方面工作的高級科學技術人才。因此，本教研組確定的生物藥劑學與藥物動力學課程任務是：使學生初步了解生物藥劑學與藥物動力學基本理論與基本研究方法，為今后從事藥物質量評價、指導臨床合理用藥或新藥研究工作奠定一定的基礎。
2.教學內容
我校于2008年才在本科生中開設該門課程，由于學時較少，由開設之處的54學時變成36學時，而且受總學時數的制約，尚未開設生物藥劑學實驗課。因此，本教研組結合本校實際情況對教學內容進行了適當調整，并初步編寫了具有中醫藥特色的生物藥荊學與藥物動力學教學大綱、實驗講義。
2.1調整理論課內容
專業教學內容應緊緊圍繞四年制藥學類專業的人才培養目標。因此，我們對教學內容進行了優化，將生物藥劑學中影響藥物吸收、分布、生物轉化與排泄因素的內容作為教學的主要內容，其中口服藥物的吸收、藥物的分布重點講述；藥物動力學的主要教學內容是隔室模型、臨床給藥方案設計及藥物動力學在新藥開發中的應用，重點講述單室模型中藥動學參數的計算以及生物利用度的研究方法。將其他內容作為自學內容或簡單介紹，以拓展學生的知識面。將生物藥劑學部分與藥劑學、新藥研制與進展課程緊密銜接，簡化重復部分，重點講解制劑處方設計、制備工藝優化的原則，并引用一些碩士、博士學位論文內容、相關研究的最新報道，進行講解，使學生對某些中藥劑型的制備工藝、輔料選用、作用機理認識更加清晰，激發學生的學習興趣。
2.2通過開放性實驗增設實驗教學，并用科研成果豐富實驗教學內容
生物藥劑學與藥物動力學是一門實踐性很強的課程，通過這門課的學習，要使學生具備合理設計制劑處方、科學評價藥物制劑質量、科學制訂給藥方案等方面的基本理論知識和實驗技能，為從事制劑研究和應用工作奠定基礎。實驗課是鞏固學生學習的理論知識，培養學生掌握操作技能，提高學生分析解決問題能力的有效教學手段。在許多大中專院校已開設，且取得較好的教學效果。我校受總學時數的制約，未開設生物藥劑學實驗課。對是否開設生物藥劑學實驗課，已在2007級藥物制劑專業進行問卷調查，82%的學生認為開設生物藥劑學實驗課很有必要。因此，本教研組將符合教學規律的本校教師的一些比較適合的科研成果，列入生物藥劑學與藥代動力學開放性實驗中去，在2010級藥物制劑專業進行了探索，通過開放性實驗的形式，初步建立并探索該門課程的實驗教學。如開設了芍藥甘草湯灌胃后小鼠體內芍藥苷的血藥濃度測定實驗，三中鹽酸小檗堿的溶出度測定實驗等一系列具有中醫藥特色的開放性實驗。
3.教學方法
傳統的教學方式，采用的是填鴨式方式，這種教學方法會使學生覺得枯燥無味，挫敗學生的學習熱情。我們需要在教學中積極推廣先進的多樣化的教學方法，可以采用啟發式、討論式、設置懸念等教學法，增強課堂教學中師生的互動性，使學生能積極參與到課堂活動中來。教師多提一些富有啟發性的問題，讓學生帶著問題針對性的去思考，同時在某些章節讓學生查閱文獻資料，在老師引導下開展討論，這些使學生能充分參與到教學過程中去，充分調動他們的學習積極性。
3.1加強相關課程內容間的聯系
生物藥劑學與藥物動力學是一門多學科的集合體，知識面較廣，涉及生理學、生物化學、藥理學、藥荊學以及數學等部分教學內容。因此，在授課過程中，針對課程要求引導學生復習相關學科知識，對這些知識進行歸納和總結，加深對現學知識的理解。如在講解“口服藥物的吸收”一章中的內容“影響藥物吸收的生理因素”時，引導學生復習已學過的解剖生理學與藥理學的相關內容；結合中藥藥劑學中軟膏劑與栓劑的知識，講解“非口服藥物的吸收”一章中“皮膚給藥”與“直腸給藥”的教學內容。
3.2增加實例教學內容，充分運用觀代化教學手段
生物藥劑學部分的基本理論知識主要以講解為主，學生感覺難度較大，難以理解。為此，應在教學中適當增加實例教學內容，如在講解藥物的體內過程及影響因素時，適當引入藥理學中所學具體藥物的體內過程與使用注意事項進行講解。如在講解體外溶出度研究時，引入研究實例三中鹽酸小檗堿體外溶出度研究等。同時下載一些相關的具有中藥特色的碩博論文，把所講理論與實際情況相結合，使學生有更加直觀的印象，幫助學生理解所學知識，加深記憶，有效激發了學生的學習積極性。
傳統的教學方法主要依靠老師口授以及黑板、粉筆和掛圖、幻燈等，難以使學生從不同側面和角度，真實、立體、直觀地認識藥物在體內的動態行為。而多媒體技術所具有的動畫模擬現實的能力，使多媒體教學能夠把教學中的抽象概念原理、真實的實驗過程等形象生動的表現出來，給學生創造真實的學習情境，幫助學生把握概念、原理的實質，從而使生物藥劑學的教學效果與教學質量得到顯著提高。
4.改革考核方式
摒棄傳統的以期末考試為主要考核內容的考核方式。在教學過程中，我們將歷次作業、分章小測試、課題表現等納入最終成績評定，確定學生的成績。這樣的考核方式有利于學生系統的掌握所學知識，促進了教學質量的提高。
通過近幾年的教學改革實踐，本教研組認為生物藥劑學與藥物動力學課程改革后比較適合中醫類院校藥物制劑專業的教學，但也存在某些方面的問題，如未開設實驗課程，僅靠開放性實驗難以滿足本門課程更深入的學習，我們需要與時俱進的進一步優化課程內容，改革教學方法，逐步建立成熟的實驗教學，以及改革考核方式等，全面提高教學質量，培養高素質的藥學人才，同時推動我校生物藥劑學與藥物動力學教學改革不斷深入。
參考文獻：
[1]梁文權.生物藥劑學與藥物動力學[M].北京：人民衛生出版社，2007：1.
生物藥劑及藥物動力學范文第3篇
一、課堂激勵無時不在
在一天的學習中，學生以課堂學習為主，因此，課堂激勵對激發學生的學習興趣和積極性是非常重要的。
眼神激勵。眼神，這種無言的激勵，最容易讓學生感覺到教師的真情，收到的效果也是最明顯的。如教師提問學生時，給予期待的目光；當學生做事正確時，給學生送去高興、肯定的眼神，與學生分享成功的喜悅。
Z言激勵。課堂教學離不開語言，課堂激勵也離不開語言。教師要多使用真實、準確、精彩的評價語言。這不僅需要教師的真誠，還需要教師豐厚的文化底蘊。激勵性語言能改善師生關系，改變學生被動學習所導致的“緊張、恐懼、不和諧”的師生關系。如教師用：“你完成得真漂亮”“你的表現值得大家為你喝彩”“不錯，像個男子漢”等激勵語言，對學生進行肯定和鼓勵，以促進學生樹立學習的信心。
行為激勵。教師可以通過組織開展形式多樣的課堂活動，對學生進行激勵，如用開“火車”的方法提問，讓更多學生受激勵；情景扮演要4位學生同時進行；多媒體投影學生練習、作業、作品；請學生上臺做實驗。
二、管理激勵呈現效果
管理是決策、計劃、組織、指導、實施、控制的過程，管理的目的是提高效率和效益。管理的核心是人，滿足人性的需要，即滿足人對尊重的需要，激起人內心的需要。
公布進步表激勵。每次單元測驗后，教師可以公布進步名單，從不同角度分析每個學生進步的情況，挖掘學生的每個進步，并進行公布、表揚，讓每個學生都受到激勵，充分全面地激發學生的學習積極性。
展示優秀試卷。把優秀試卷展示出來，讓學生學有榜樣，讓其他同學找出書寫的差距，答案細致的差距，作圖美觀的差距。同時，告知家長學生具體的進步情況，加強家校合作，讓家長也參與到對學生的激勵中。
談話激勵。對進步不大和成績不理想的學生進行談話，鼓勵和提醒他們，爭取下一次取得更大的進步，并為成績不理想的學生設定目標和學習的榜樣，鼓勵他們積極學習，不斷地朝著目標前進。
三、活動激勵和風細雨
組織各種活動，適時對學生進行激勵，讓學生在活動中不知不覺中受到鼓勵。
生物藥劑及藥物動力學范文第4篇
【摘要】 目的：建立正常人血漿中紅霉胺HPLC-MS測定法，研究地紅霉素兩種腸溶制劑的人體生物利用度和藥動學。方法：以克拉霉素為內標，血漿樣品堿化后用乙酸乙酯萃取，經Thermo Hypersil-Hypurity C18柱（150 mm×2.1 mm，5 μm）分離，以MS檢測器檢測。采用二周期隨機交叉試驗設計，將18名健康男性志愿者隨機等分成兩組，分別單劑量口服0.5 g地紅霉素腸溶顆粒劑（試驗制劑 T）或地紅霉素腸溶片（參比制劑 R）。結果：紅霉胺與內標分離度好，內源性雜質不干擾測定。紅霉胺濃度在3.1～736 μg/L 范圍內與峰面積比線性關系良好，最小可定量濃度為3.1 μg/L。回收率為97.0%～99.1%（n=5），日內RSD為4.0%～9.9%（n=5）；日間RSD為4.4%～11.2%（n=15）。 T與R的Tmax分別為（2.6±0.7）h、（2.6±0.8）h；Cmax分別為（339.4±118.1）μg/L和（360.8±139.5）μg/L；AUC0144分別為（3 225.0±986.5）μg·h/L和（3 188.2±1057.9）μg·h/L；T1/2 分別為（44.7±3.5）h和（42.6±5.9）h。與參比制劑相比，試驗制劑的相對生物利用度為（103.1±17.5）%。藥動學參數經多因數方差分析顯示周期間與制劑間差異均無統計學意義（P>0.05），雙單側t檢驗表明接受T與R生物等效的假設，經計算90%置信區間均在規定值內。結論：T與R為生物等效制劑。
【關鍵詞】 地紅霉素；紅霉胺；高效液相色譜-質譜法；相對生物利用度
［Abstract］Objective: To establish an HPLC-MS method for determination of erythromycylamine in human plasma and to study the pharmacokinetics and the relative bioavailability of two enteric dirithromycin preparations.Methods:With clarithromycin as its internal standard， the sample of blood plasm，after alkalized，were extracted by acetic ether，then separated on a Thermo Hypersil-Hypurity column (C18 150 mm×2.1 mm，5 μm)，and detected by a MS detector.In a test of two periods of a random crossover study，an oral dose of 0.5 g dirithromycin enteric-granule (T) and its reference (R) were administrated to two groups of healthy volunteers with 9 in each. and then the pharmacokinetics and relative bioavailability were studied.Results: The calibration curve was linear within the range 3.1 to 736 μg/L， the recovery rate of erythromycylamine from plasma was in the range of 97.0%～99.1% (n=5)， inter-day and intra-day RSD were 4.0%～9.9% (n=5) and 4.4%～11.2% (n=15) respectively.The main pharmacokinetics of T and R were as following:AUC0144were (3，225.0±986.5) μg·h/L and (3，188.2±1，057.9)μg·h/L;Tmax were (2.6±0.7)h and (2.6±0.8)h;Cmax were (339.4±118.1)μg/L and (360.8±139.5)μg/L;T1/2were (44.7±3.5)h and (42.6 5.9)h.The result of ANOVA and two one-side t-test statistical analysis showed no significant differences among T and R (P>0.05).The 90% confidence interval was in the regulated range.Conclusions:T and R are bioequivalent.
［Key words］Dirithromycin;Erythromycylamine;HPLC-MS;Relative bioavailability
地紅霉素（Dirithromycin）為大環內酯類抗生素，是紅霉胺的前體藥物，口服給藥后很快轉變成紅霉胺而起作用，其抗菌譜和抗菌活性與紅霉素相似。地紅霉素在軟組織中的藥學特性較紅霉素有所改善，消除半衰期長，且與其他由細胞色素P450系統代謝的藥物相互作用少［1］。因此，常以測定紅霉胺的血藥濃度來研究地紅霉素體內的藥動學特征。本實驗建立了HPLC-MS法測定紅霉胺的血藥濃度，采用二周期隨機交叉試驗設計，比較了地紅霉素腸溶顆粒與腸溶片在18名健康受試者體內的藥動學及相對生物利用度，旨在評價試驗制劑與參比制劑的生物等效性，為臨床合理用藥提供依據。
1 材料與方法
1.1 儀器
LC-MS2010液相色譜-質譜聯用儀，LC-10AD VP低壓四元梯度泵，CTO-10A VP柱溫箱，SCL-10AD VP系統控制器，LC-MS solution工作站（日本島津）；DZF-6020型真空干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；TG16-W微量高速離心機（長沙湘儀離心機儀器有限公司）；ER-182A型電子天平（日本AND公司）。
1.2 試藥
地紅霉素腸溶顆粒（0.25 g/包，海南皇隆制藥廠有限公司，批號：050701）；地紅霉素腸溶片（商品名：域大，0.25 g/片，湖南維康制藥有限公司，批號：20031201）；紅霉胺標準品（中國藥品生物制品檢定所）；克拉霉素標準品（內標，中國藥品生物制品檢定所，997 IU/mg），乙腈（色譜純，Caledon Company）；乙酸乙酯（分析純，天津市大茂化學試劑廠）；甲醇（色譜純，浙江臨海市浙東特種試劑廠）；其它試劑均為國產分析純（AR級）；所有試驗用水均為重蒸餾水。
1.3 受試者及試驗設計
受試者均為健康男性，年齡21～25歲，體重52～72 kg，無煙酒嗜好，試驗前經詢問病史、體格檢查和實驗室檢查未發現異常。無藥物過敏史和藥物依賴史，無慢性病史，四周內未服用任何可能影響本品吸收、代謝的藥物。受試期間統一清淡飲食，不使用除試驗（參比）制劑以外的任何藥物，不接受煙、酒及含咖啡的飲料，試驗前簽署知情同意書。
采用二周期隨機交叉自身對照試驗，將18名受試者等分成二組。分別在二周期內口服地紅霉素受試制劑和參比制劑0.5 g，服藥前及服藥后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0、144.0 h分別取血5 mL。洗脫期為14 d，交叉給藥后取血方法和時間相同。取血后離心分取血漿，-20 ℃保存。血漿樣品用新建立的HPLC-MS方法測定。
1.4 血樣測定
1.4.1 標準溶液配制 紅霉胺溶液：精確稱取紅霉胺18.4 mg于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度（184 μg/mL）。置于4 ℃冰箱中保存，使用時用流動相稀釋至所需濃度。內標溶液：稱取克拉霉素12.5 mg于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，應用時進一步稀釋為12.5 μg/mL，置于4 ℃冰箱中保存備用。
1.4.2 色譜條件及質譜條件 色譜柱：Thermo Hypersil-Hypurity C18（150 mm×2.1 mm，5 μm）；柱溫：45 ℃；流動相：10 mmol/L醋酸銨（pH 6.4）-甲醇-乙腈=50 ∶10 ∶30；流速：0.2 mL/min。質譜條件：電噴霧電離源（ESI），選擇性正離子監測（SIM），監測質荷比（M/Z）368（紅霉胺，M+2H）和237（克拉霉素，M+H）帶正電荷的分子離子峰，電離源電壓4.5 kV，噴霧氣氮氣（N2），流速1.5 L/min，脫溶劑溫度250 ℃，檢測器電壓1.5 kV。
1.4.3 血漿樣品預處理 取待測血漿0.2 mL于2 mL離心管中，加入內標溶液（12.5 μg/L）50 μL， 加飽和碳酸鈉溶液0.1 mL，混勻，加乙酸乙酯1 mL，振蕩2 min，14 000 r/min離心5 min，將有機相轉移至另一管中，45 ℃真空干燥箱中抽干，殘渣用流動相100 μL溶解，取上清液5 μL進樣。
1.5 參數的計算與數據處理
從藥時曲線獲得兩種制劑的主要藥動學參數，Cmax及Tmax采用實測值，AUC0144以梯形面積法計算，以消除后相血藥濃度對數值和時間回歸計算消除速率常數K和半衰期T1/2。AUC0∞=AUC0t+Ct/K，以試驗制劑AUC0t和參比制劑AUC0t的比值計算生物利用度（F）、AUC0t和Cmax，經對數轉換后進行藥物間、周期間、個體間的三因素方差分析，再以雙單側t檢驗進行等效性判斷。若受試制劑AUC0t的90%可信限落在參比制劑80%～125%范圍內，Cmax的90%可信限落在70%～143%范圍內，則認定受試制劑與參比制劑生物等效。Tmax采用原值進行非參數檢驗。
2 結果
2.1 色譜行為
紅霉胺的保留時間約為5.4 min，內標的保留時間約為 3.2 min，基線平穩，血漿內源性物質及其它雜質不干擾樣品的分離測定。紅霉胺和克拉霉素標準液、空白血樣、空白血樣中加入標準品及受試者服藥后3 h血漿的總離子流圖見圖1。
2.2 線性關系
用空白血漿將紅霉胺標準貯備液稀釋成濃度分別為 3.1、9.2、18.4、36.8、73.6、147.2、368.0、736.0 μg/L的系列濃度溶液，漩渦振蕩2 min，混勻，余照“血漿樣品預處理”項下操作，記錄紅霉胺及內標的峰面積。以紅霉胺和內標峰面積比（A/AIS）與紅霉胺濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程為：A/AIS＝0.0139C-0.0052，r2=0.9981，紅霉胺濃度在3.1～736.0 μg/L 范圍內與峰面積比線性關系良好，最小可定量濃度為3.1 μg/L。
2.3 回收率及精密度
配制含紅霉胺濃度分別為3.1、73.6、736.0 μg/L的血漿樣品各5份，按“血漿樣品預處理”項下操作，記錄紅霉胺和內標峰面積，按回歸方程計算測得濃度，以測得值與加入值的比值計算回收率，并計算日內精密度，高、中、低濃度回收率為（99.1±4.0）%、（97.0±3.7）%、（98.7±9.9）%（n=5），日內RSD為4.0%～10.0%（n=5）。對上述樣品連續測定3 d，考察日間精密度，日間精密度為4.4%～11.2%（n=15）。
2.4 血樣測定和藥物動力學參數
18例健康志愿者單劑量口服地紅霉素試驗制劑或參比制劑0.5 g后，紅霉胺的主要藥動學參數見表1，平均血藥濃度時間曲線見圖2。表1 健康受試者口服0.5 g地紅霉素后主要
藥動學參數（略）血漿紅霉胺平均濃度-時間曲線(0～24 h)
2.5 統計檢驗結果
對地紅霉素試驗制劑與參比制劑的Cmax及AUC0144經對數轉換后進行方差分析，結果表明主要藥物動力學參數沒有顯著差異（P>0.05），雙單側t檢驗及90%可信限檢驗表明試驗制劑Cmax及AUC0144的均值落在規定范圍內，結果見表2。Tmax原值經非參數檢驗，兩種制劑間差異無統計學意義。表2 健康受試者口服0.5 g地紅霉素后Cmax及AUC0144雙單側t檢驗結果和90％置信區間（略）
3 討論
有關紅霉胺血藥濃度測定的方法國內外文獻報道的通常采用微生物法［2-3］和HPLC-UV法［4］，也有采用HPLC-MS［5-6］法和HPLC-ECD［7-8］法的報道。與其他大環內酯類藥物一樣，紅霉胺僅在短波長范圍內有很弱的紫外吸收，用紫外法測定生物樣品時靈敏度低。而
微生物法測定的是樣品對敏感菌株的抑菌活性，可能受到血漿蛋白結合、活性代謝物等因素的影響，選擇性差。采用ED可實現靈敏檢測，但對流動相或樣品進行加電壓增敏處理時同時增加了基線噪音和干擾峰，影響測定結果。高效液相色譜-質譜聯用技術具有色譜分離和質譜分離的雙重功能，可以依靠質譜的分辨能力區分不同物質的色譜峰，抗干擾能力強［5-6］。本文新建立的HPLC-MS法，取樣量小，樣品處理快速簡便，方法選擇性好，干擾少，回收率高，最小可定量濃度為3.1 μg/L，完全能夠滿足本試驗低濃度藥物測定以及藥物動力學研究的要求。
試驗證實地紅霉素腸溶顆粒與腸溶片在健康受試者體內的藥動學特征，各藥動學參數之間比較差異無統計學意義，說明試驗制劑與參比制劑生物等效。
參考文獻
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生物藥劑及藥物動力學范文第5篇
【摘要】
目的比較葛根素衍生物4ac混懸液及其納米粒在Beagle犬體內的生物利用度。方法分別于給藥后不同時間取血，高效液相色譜（HPLC）法測定血清中葛根素衍生物4ac的血藥濃度，應用3P97藥動學統計軟件對血藥濃度數據擬合。結果葛根素衍生物4ac混懸液及其納米粒在Beagle犬體內過程均符合二室開放模型。結論葛根素衍生物4ac納米粒較葛根素衍生物4ac混懸液相比能明顯提高在Beagle犬體內的生物利用度。
【關鍵詞】 葛根素衍生物4ac； 藥物動力學； 高效液相色譜
Abstract：ObjectiveTo study the pharmacokinetics of suspension and nanopaticles in beagle dogs.MethodsBlood was collected at different time. The plasma concentration of the derivatives-4ac was determined by HPLC. The compartment model was calculated with 3p97 program and the pharmacokinetic parameters were compared with SPSS program. ResultsThe suspension and nanopaticles of derivatives-4ac could be fitted to two-compartment model in beagle dogs. ConclusionNanopaticle of derivatives-4ac can obviously improve the bioavailability in beagle dogs.
Key words：Derivatives-4ac； Pharmacokinetics ； HPLC
葛根素是葛根心腦血管活性的主要物質基礎［1，2］，臨床上常用于治療冠心病、心絞痛及腦血栓等疾病［3～5］。實驗證明，犬口服葛根素的生物利用度低，其絕對生物利用度約為3%，大部分以原形從糞便中排出。為了提高葛根素的生物利用度，制備了葛根素的衍生物4ac及其衍生物4ac的納米粒。本實驗旨在采用高效液相色譜法，測定葛根素衍生物4ac混懸液及其納米粒在Beagle犬體內的生物利用度。
1 器材
1.1 藥品與試劑葛根素衍生物4ac由香港理工大學楊大堅教授提供，經HPLC法測定含量均在98%以上。葛根素衍生物4ac混懸液為4ac加蒸餾水制成的混懸型水針劑；葛根素衍生物4ac納米粒凍干針劑（4ac-PLA-NP，香港理工大學中藥研究所自制）為衍生物4ac經溶劑揮發法制備的納米膠體溶液經冷凍干燥制成的凍干粉針劑。 乙腈、甲醇均為HPLC級，水為重蒸餾水。
1.2 儀器與色譜條件Agillent1100高效液相色譜儀，DAD二極管陣列檢測器，HP1100色譜工作站；Agillent XDB-C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；預柱為Agillent XDB-C18柱（4.6 mm×12.5 mm ，5 μm）；梯度洗脫：0 min 乙腈∶水（10∶90） 0.7ml/min；15 min乙腈：水（60∶40）0.7 ml/min；20 min 乙腈∶水（70∶30） 0.7 ml/min；30 min 乙腈∶水（100∶0） 0.7 ml/min；柱溫為室溫；檢測波長為250 nm。
1.3 動物Beagle犬，體重（10±0.1）kg，雌雄兼用，由廣州醫藥工業研究院Beagle犬培育中心供應。
2 方法與結果
2.1 葛根素衍生物4ac納米粒（4ac-PLA-NP)的制備稱取聚乳酸100 mg，4ac30 mg，卵磷脂0.2 ml（預先用二氯甲烷配成25％的溶液），加入1 ml二氯甲烷中溶解，作為有機相；另取普流羅尼克68（F-68）300 mg溶于蒸餾水中，作為連續相；將有機相加入連續相中，攪拌除去有機溶劑即得。
2.2 樣品采集取Beagle犬6只，隨機分為兩組，每組3只，實驗前禁食12 h， 4ac混懸水針劑、4ac-PLA-NP凍干針劑分別按含4ac 6 mg/kg靜脈注射給藥，于給藥后0，0.083，0.25，0.5，1.0，3.0，6.0，12，24， 48，72，96，144 h取血，靜置30 min后離心，取上層血清備用。
2.3 樣品處理精密吸取0.5 ml血清，加入甲醇2.0 ml，旋渦振蕩1 min，離心15 min（3 000 r/min），上清液用氮氣流吹干，殘渣加0.2 ml甲醇溶解，離心10 min（10 000 r/min），取上清液進樣。
2.3.1 色譜條件葛根素對照品液、空白血清、含藥血清經處理后的溶液的HPLC色譜圖見圖1～3。由圖可見血清中內源性雜質對葛根素的測定無干擾，葛根素的保留時間為8.3 min。
2.3.2 標準曲線制備稱取葛根素對照品適量，用甲醇溶解，制成每毫升約含0.1 mg的溶液，作為貯備液。精密吸取此貯備液用甲醇稀釋為含葛根素為18.75，12.5，9.375，6.25，3.125 μg/ml的系列標準液。分別吸取以上標準溶液0.5 ml，加入空白血清0.5 ml，按樣品處理方法進行處理，得一系列對照品溶液。分別吸取以上系列對照品溶液20 μl，進樣測定峰面積。以葛根素濃度為橫坐標，以峰面積為縱坐標，得葛根素對照品在血液中的標準曲線，其回歸方程為A=149 750C-55.665 （r=0.996 3），在0.156 3 ～0.937 5μg范圍內線性關系良好。由于回歸方程中b/a＞＞100，因此采用外標一點法定量。
2.3.3 回收率實驗取0.5 ml空白血清6份，分別加入不同量的葛根素對照品溶液，旋渦混合均勻，分別加入甲醇2.0 ml，旋渦振蕩1 min，離心15 min，3 000 r/min，上清液用氮氣流吹干，殘渣加0.2 ml甲醇溶解，離心10 min，10 000 r/min，取上清液進樣。記錄峰面積，求回收率。高、中、低濃度的平均回收率為96.58%。結果見表1。
表1 回收率實驗（略）
結果表明，回收率在要求范圍內， 該方法合理、可行。
2.3.4 精密度實驗取含葛根素的血清樣品0.5 ml，加入甲醇2.0 ml，旋渦振蕩1 min，離心15 min（3 000 r/min），上清液用氮氣流吹干，殘渣加0.2 ml甲醇溶解，離心10 min（10 000 r/min），取上清液進樣。采用外標一點法計算，求RSD（％）。結果見表2～3。
表2 日內精密度（略）
表3 日間精密度（略）
結果表明，日內及日間精密度均
2.4 數據分析按“2.3”樣品處理方法項下對各樣品進行處理，進樣，采用外標一點法計算出各樣品的血藥濃度，將測得的血藥數據輸入計算機，用3P97藥動學統計程序處理，結果表明游離4ac及其納米粒的體內過程均符合二室開放模型。其主要藥動學參數見表4。
表4 4ac混懸液及其納米粒主要藥動學參數（略）
從表4數據直觀來看，納米粒在體內血藥濃度與時間曲線下的面積遠遠高于4ac混懸液組，經t檢驗， 4ac混懸液與納米粒組比較有極顯著性差異（t
圖1 空白血清色譜圖（略）
圖2 血液樣品色譜圖（略）
圖3 葛根素色譜圖（略）
3 討論
在進行含量測定中發現，血清樣品中，4ac在Beagle犬體內主要以葛根素的形式存在，分析其原因可能是由于衍生物在犬體內水解，脫乙酰基而成為葛根素的緣故。因此，含量測定中采用葛根素為對照品進行含量測定。
由于葛根素衍生物4ac的脂溶性較強，制備成注射液時需要大量的增溶劑；為此制備了葛根素衍生物4ac的納米粒，旨在提高其生物利用度，通過Beagle犬體內的生物利用度比較實驗可以看出，制成納米粒后其生物利用度明顯提高。分析其主要原因在于消除半衰期明顯延長，增加了藥物在體內吸收的緣故。
【參考文獻】
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