醫學胰島素中樞作用

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現已研究證明，在許多高血壓病(EH)病人中存在胰島素抵抗(IR)及代償性的高胰島素血癥(HI)，以及HI致EH［1］，但這都是指外周胰島素的作用，而未論及中樞胰島素。中樞神經系統(CNS)在高血壓發病中起重要作用，且中樞胰島素含量高。關于中樞胰島素與高血壓的關系已引起人們的關注，本文就目前研究狀況作一綜述。

1中樞胰島素的存在、分布

發現胰島素(Ins)已有80多年，受血-腦屏障(Bloodbrainbarrier,BBB)的影響，人們主要研究外周Ins，對其結構、性質及作用有較深刻的認識，卻忽略了它的腦內的狀況。隨著生物化學和分子生物學技術的不斷發展和廣泛應用，越來越多的實驗證明腦內存在著Ins及胰島素受體(Insulinreceptor,InsR)，且其具有與外周不同的生物學功能論文寫作，腦室注射Ins可引起血壓下降、心率減慢及中樞血管加壓素(AVP)減少等。

1954年，Elgee等首先在人和大鼠腦內發現了131I標記的Ins。1978年Harrankova等報道用放射免疫法在大鼠的不同腦區檢測到Ins，含量各異，依次為：下丘腦＞嗅球＞小腦＞大腦皮層＞其它。平均每克腦組織為3～19ng，為血漿的(0.5～1.2ng)的25倍；1979年又修改為8～9ng。1983年Baskin等，測到的含量為0.3ng，僅為血漿的25%。1983年Yalow等，測的為1～2ng［2］。1994年王瓊等測到的含量為0.92ng，與血漿(0.96ng/ml)大致相同，二者均顯著高于腦脊液中的Ins含量［3］寫作畢業論文。綜上各家測到的腦Ins含量不一。脊髓胰島素含量未見報道。

2中樞Ins的來源

關于中樞Ins的來源有兩種觀點：即自身合成途徑和外周轉運途徑。Havrankova觀察到遺傳性肥胖大鼠(高胰島素血癥)和鏈脲佐菌素(Streptozotocin)糖尿病鼠(低胰島素血癥)，其腦內Ins濃度不變，說明中樞Ins水平不受外周Ins水平的影響，加上腦組織Ins濃度遠遠大于外周寫作碩士論文，且各腦區的胰島素與InsR的含量不完全一致，因而認為中樞能自身合成Ins。直接的證據來自神經細胞的胰島素mRNA的發現，應用免疫組化和原位雜交的方法，證實人和胚胎大鼠腦神經元胞體、成年大鼠下丘腦室旁核神經元細胞、垂體細胞和培養的兔腦神經細胞中均存在著InsmRNA。但并非所有的腦神經細胞都能產生Ins，而只有3%～5%的神經元亞群能產生Ins。用RT-PCR(Reversetranscription-polymerasechainreaction)技術，發現鼠腦胰島素Ⅱ基因的表達。Singh在鼠腦海馬發現胰島素Ⅱ基因的表達，而未在嗜絡細胞瘤-12細胞中發現［4］。

因存在BBB，人們曾認為Ins不能從外周進入中樞，但大量實驗結果證明，Ins能通過BBB。研究表明靜脈注射Ins后腦脊液中Ins含量增加，將125I-Ins直接注入Wistar鼠的側腦室，不僅各腦區Ins含量各異，而且在血清中也有125I-Ins的放射性，說明Ins能通過BBB，從外周進入中樞。

總之兩種途徑各有證據，但某單一途徑難以全面概括腦內Ins的來源，可能是兩種途徑并存。

3中樞InsR的分布及結構特點

自從1974年Posner等報道了125I-Ins能與鼠、猴和鴿的腦膜專一結合，從而開始了腦內InsR的研究。Karrankova證明InsR廣泛存在于大鼠CNS的各個區域，其分布不均勻，且與Ins的分布不完全一致，嗅球InsR濃度最高，大腦皮質和海馬次之，然后是下丘腦、杏仁體、隔核等，而小腦、丘腦含量較少，垂體最少。Hill等用放射自顯影響技術證實嗅球和脈絡叢及邊緣系統富含InsR。Unger等用免疫沉淀法測定InsR較高的幾個腦區依次為：嗅球、下丘腦、中間隆起、僵核、丘腦底核、大腦皮層，而基底節和大部分丘腦幾乎沒有InsR?？傊?，腦內InsR分布廣泛，大多數實驗報道嗅球、下丘腦、大腦皮層、海馬、杏仁核、室周器官、腦干和小腦密度較高，而下丘腦InsR主要密集于弓狀核、視上核和背內側核寫作醫學論文。原位雜交證實腦內存在胰島素受體mRNA，說明中樞能自身合成InsR。

腦InsR具有與外周靶組織InsR相類似的亞基組成，即α2β2。但其α、β亞基均比肝細胞和脂肪細胞的InsR的亞基稍小，因而腦內InsR的分子量要小一些。中樞和外周InsR的mRNA構成并無差別，其差異來源于α和β亞基的糖基化位點的數目、寡糖的位置和糖鏈的長短不同。腦內InsR實際上代表了InsR的一個結構和功能亞型，有人稱之為腦型受體(Brain,subtype)。

脊髓InsR與腦InsR的特性基本一致［5］。

4中樞Ins作用

4.1對腦糖代謝的影響

葡萄糖是腦細胞的主要能源，依靠附著于BBB的血管內皮細胞上的高濃度的葡萄糖載體(Glucosetransporter,GluT)從血漿轉運入腦。而這些內皮細胞上同時存在著在著大量的InsR，可推測這些受體可能與轉運葡萄糖有關。有研究表明：Ins與其受體結合確能促進葡萄糖進入神經膠質細胞，也能刺激神經元的葡萄糖代謝和糖原的合成。從GluT(1-5)的分布來看，神經元中主要是GluT3，GluT4則分布于脂肪和肌肉組織細胞內，而GluT4對Ins的敏感性最高，效應最強，據此推測腦內Ins對神經元的葡萄糖代謝影響可能較輕微。但最近研究發現GluT4也在下丘腦表達［6］，可能是由于下丘腦位于BBB之外，因而對循環胰島素敏感，能對胰島素起反應，促進糖的攝取。外周給與Ins可誘導腦內GluT-3蛋白的合成［7］。

4.2促進神經系統的生長發育

Schechter等發現新生家兔腦中Ins含量比成年家兔高3～4倍，而且在大鼠腦中Ins與InsR的結合能力較成年大鼠高得多，隨著神經系統的成熟，腦內Ins及其受體含量逐漸下降，認為Ins及其受體，對神經系統的生長分化起重要作用［8］。

Ins是一種促有絲分裂肽，Ins不僅能刺激培養的神經細胞和神經膠質細胞的酶活性及核酸和蛋白質的合成，而且能促進小鼠胚胎的腦細胞培養物的神經元再生，還可以促進神經元的突觸的分化和成熟［8，9］。有人推測，中樞神經系統Ins的促生長效應可能來自于它與IGF-1受體的相互作用，這也可能解釋腦發育過程中只有Ins含量的逐漸下降，而沒有InsR的變化，正如Devaskar報道，兔腦發育過程中InsR的表達沒有明顯的改變。那么Ins在成熟神經系統內的作用又如何呢?有人提出它可能與神經修復和營養有關，有待深入研究。

4.3對攝食和體重的影響

從中樞InsR的分布狀況看，分布最多的是那些與飲食有關的腦區，如：嗅球，是嗅覺中樞，直接影響食欲；下丘腦是食欲中樞所在地。據此可推斷，Ins與攝食行為有內在聯系。大量證據表明，Ins確能抑制攝食和減輕體重。外周投用、腦室內注入或直接在下丘腦內灌注Ins抗體則刺激攝食，增加體重［10］。

4.4中樞Ins與血壓的關系

腦室內注射Ins，可使血壓下降，心率下降，降低交感神經活性。把Ins直接注入到麻醉大鼠的下丘腦產生交感抑制現象［11］。通過外周、腦室內及下丘腦內給藥，能顯著抑制下丘腦(主要是弓狀核)的NPY的mRNA的表達，減少其含量，說明Ins能在下丘腦水平直接抑制NPY活性［12］，而胰島素缺乏則刺激NPY生成。

Ins能增加突觸體攝取谷氨酸、門冬氨酸、脯氨酸和γ-氨基丁酸。增加的量與胰島素的濃度有關。因此Ins在神經系統的作用之一是作為神經抑揚調節劑(Neuromodulator)。但它通過什么機制來行使這一作用，目前仍不清楚。

在高鹽飲食4周大鼠的下丘腦、腦垂體ILI(Insulinimmunoreactivesubstance)降低，腦室內給予胰島素(4～40mg/min)，30min后血漿血管加壓素(AVP)水平升高，而無低血糖癥；下丘腦、腦垂體AVP下降。腦內ILI影響著AVP的分泌，來控制水、鹽平衡。

Ins還能抑制下丘腦釋放去腎上腺素和多巴胺，抑制海馬錐體細胞和下丘腦神經元的放電頻率，對神經元電活動有明顯的抑制作用。另外腦內給予Ins還可以刺激下丘腦釋放ACTH、β-END、AVP及垂體的LH等的釋放，這可能是由于Ins的外周低血糖效應導致下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸興奮所致［13］。腦室內注射Ins，Fos免疫活性不增加，不增加交感神經的興奮性［14］。

4.5其它作用

Ins能減輕腦梗塞的損害程度。類胰島素生長因子Ⅰ對腦缺血和再灌注損傷有保護作用［15］。

綜上所述，中樞廣泛存在著Ins，但各腦區含量各異。各學者測得的具體含量不一。中樞Ins與胰腺Ins的理化性質相類似，但中樞胰島素還具有特殊的生物學功能，在調節腦能量代謝，促進神經系統生長發育、調節神經電活動和遞質釋放及影響攝食和體重方面起著重要作用。特別是與高血壓的關系有待進一步研究。

參考文獻

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