胰島素樣生長因子
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胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactors,IGFs)從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)有40多年了。其中的IGF-Ⅰ最早曾被稱為硫化因子，后來又稱之為生長介素。胰島素樣生長因子參與體內(nèi)幾乎每個器官的生長和功能。
一、IGFs基礎生化和生理作用
胰島素樣生長因子家族有三種肽類激素(或生長因子)：胰島素(Ins)、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。人類IGF-Ⅰ基因位于12號染色體，IGF-Ⅱ基因位于11號染色體。人體內(nèi)許多組織可以合成、分泌IGFs，但循環(huán)中的IGFs則主要是由肝臟分泌的。IGF-Ⅰ是70個氨基酸的單鏈多肽，分子量7649，和胰島素原有50%的序列相同。但和胰島素不同的是，它在循環(huán)中仍保留相應于胰島素C肽的那部分，并有一延長的羧基端。胰島素的半衰期是幾分鐘，循環(huán)中的濃度在pmol水平；IGF-Ⅰ在循環(huán)中的濃度在nmol水平(人約為25nmol/L)。IGF-Ⅱ和IGF-Ⅰ有70%的序列相同，人血清中的濃度更高(約100nmol/L)。血中IGFs只有1%左右是游離的，其余都和胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-likegrowthfactorbindingprotein,IGFBP)結合，這種蛋白調(diào)節(jié)IGFs作用的發(fā)揮。在人腦、血小板、子宮、胎兒和牛奶中還存在一種短鏈IGF-Ⅰ，它的N端較正常IGF-Ⅰ少3個氨基酸，這樣它和IGFBP的結合力降低，其生物學活性比正常IGF-Ⅰ要大。
IGFs通過IGF受體起作用。IGF受體有3種：IGF-Ⅰ受體、IGF-Ⅱ受體和IGF/Ins雜合受體。IGF-Ⅰ受體基因位于15號染色體，結構和胰島素受體的結構相似：是由2個α亞基(706個氨基酸，相對分子質(zhì)量約140000)和2個β亞基(626個氨基酸，相對分子質(zhì)量約95000)通過二硫鍵連接而成的四亞基結構。α亞基位于細胞外，是配體結合部位，對IGF-Ⅰ的親和力較高(Kd0.2～1.0nmol/L)，對IGF-Ⅱ的親和力要低2～15倍，對胰島素的親和力則要低100～1000倍。β亞基包括兩部分：跨膜部分和細胞內(nèi)部分；細胞內(nèi)部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，當受體和配體結合后，該部分結合并激活胰島素受體底物-Ⅰ(insulinreceptorsubstrate-ⅠIRS-Ⅰ)，IRS-Ⅰ再和細胞內(nèi)其它傳遞信息的物質(zhì)作用，從而產(chǎn)生生物學效應。IGF-Ⅱ受體(也是6-磷酸甘露糖的受體)和IGF-Ⅰ受體不同，它是單條肽鏈結構，且無內(nèi)在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-Ⅱ受體對IGF-Ⅱ的親和力很高(Kd0.017～0.7nmol/L)，對IGF-Ⅰ的親和力要低500倍，幾乎不結合胰島素。它介導IGF-Ⅱ的攝取和降解，至于是否具有信息傳導作用，目前還不清楚。IGF/Ins雜合受體，能和胰島素及IGF-Ⅰ結合，對IGF-Ⅰ的親和力和IGF-Ⅰ受體相似，對胰島素的親和力則要低15～50倍，它在體內(nèi)到底有何作用仍不清楚。兩種IGFs大多和IGF-Ⅰ受體結合，在濃度較高時，胰島素和IGFs在各自受體間有交互作用。激活胰島素受體和IGF-Ⅰ受體在細胞內(nèi)引起相似的初始反應。然而，胰島素主要調(diào)節(jié)代謝而IGFs主要調(diào)節(jié)生長和分化，這些激素在細胞內(nèi)引起生物效應的最后通路仍不清楚。
本世紀80年代中期到90年代初，成功地克隆了IGFBP1-6并弄清了它們的氨基酸序列，它們有35%的序列是相同的〔1〕。最近又發(fā)現(xiàn)了至少四種IGFBP(IGFBP7-10)，它們和IGF的親和力較前幾種IGFBP要低。IGFBP主要作用有：(1)調(diào)節(jié)IGFs的作用；(2)在特定的細胞基質(zhì)中儲存IGFs；(3)不依賴IGF而發(fā)揮作用〔1〕。IGFBP主要在肝臟合成，只和IGFs結合，而不和胰島素結合。IGFBP中，IGFBP-3結合血清中75%～80%的IGFs。
某些IGFBP和胰島素樣生長因子的親和力要比IGF受體更強，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP對IGFs的親和力，增加游離IGFs濃度，這樣IGFs和IGF-Ⅰ受體結合也隨之增加，其生物學作用便也增加。
IGFs是胚胎發(fā)育中必須的。它在胚胎發(fā)育過程中所起的作用比生長激素還重要。在兩細胞階段就能檢測到IGF-Ⅱ及其受體。它是著床前的最重要的生長因子。生長激素或生長激素受體基因突變時，胚胎發(fā)育僅稍微遲緩，而IGF-Ⅰ基因突變的小鼠胚胎發(fā)育嚴重滯后。1996年，Woods等〔2〕報道了一例IGF-Ⅰ基因缺失的純合子男孩，胚胎發(fā)育嚴重滯后，出生體重1.4Kg(比正常均值低5.4s)，身長37.8cm(比正常均值低3.9s)。出生后IGF-Ⅰ對調(diào)節(jié)生長有重要作用，而IGF-Ⅱ的生理作用還不清楚。
GH/IGF-Ⅰ軸正常時：生長激素通過肝臟生長激素受體促進肝臟IGF-Ⅰ基因的表達從而促進IGF-Ⅰ的合成和釋放；IGF-Ⅰ反饋抑制垂體生長激素的釋放。血清IGF-Ⅰ的濃度和血清生長激素水平在24小時內(nèi)大致平行。肝臟如何調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ的合成仍不清楚。IGF-Ⅰ能促進細胞增殖、分化、成熟，并可抑制細胞凋亡；介導生長激素的大部分作用；促進生長和合成代謝；并且有降低血糖、調(diào)節(jié)免疫等作用。
器官、組織局部也可產(chǎn)生IGFs。它們通過自分泌、旁分泌的方式發(fā)揮作用。這種局部的IGFs在腎臟、骨胳和神經(jīng)等器官、系統(tǒng)有著重要作用。在腎臟，IGF-Ⅰ擴張微阻力血管、增加腎小球濾過率、增加腎小管鈉、磷的吸收。動物試驗發(fā)現(xiàn)：IGF-Ⅰ在慢性腎衰可延緩腎衰進展；在急性腎衰，能加速腎功能的恢復〔3〕。
局部IGFs僅部分地受生長激素調(diào)節(jié)。骨中IGF-Ⅰ的產(chǎn)生受GH、甲狀旁腺素(PTH)和性激素調(diào)節(jié)。而在生殖系統(tǒng)，性激素是局部IGF-Ⅰ生成的主要調(diào)節(jié)因子。
二、病理狀態(tài)下IGF系統(tǒng)的改變
1.IGF-Ⅰ：多種因素如年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)和生長激素的釋放都影響血清IGF-Ⅰ濃度。出生時，其濃度是低的，在兒童和青春期逐漸增長，20歲以后開始下降。這些變化和GH的釋放是平行的：GH不足時，血清IGF-Ⅰ濃度降低，而GH分泌過多時，IGF-Ⅰ濃度增高。盡管肢端肥大癥的臨床特征和血清IGF-Ⅰ濃度并非緊密相關，但測定血清IGF-Ⅰ在診斷GH不足和肢端肥大癥仍是有用的。
營養(yǎng)狀態(tài)影響IGF-Ⅰ濃度，它是循環(huán)和組織IGFs系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子〔4〕。空腹和營養(yǎng)不良時，盡管生長激素正常或升高，但血清IGF-Ⅰ水平降低，肝臟、腸道等組織IGF-ⅠmRNA及IGF-Ⅰ水平降低。這是由GH抵抗、IGF-Ⅰ基因轉錄和翻譯缺陷及mRNA不穩(wěn)定等引起的。進食和營養(yǎng)狀態(tài)的改善能恢復IGF-Ⅰ水平。營養(yǎng)狀態(tài)影響生長激素和IGF-Ⅰ的治療作用。在其它狀態(tài)，如嚴重創(chuàng)傷和敗血癥時，也有GH抵抗，此時血清IGF-Ⅰ濃度也降低。
在1型、2型糖尿病，GH/IGF-Ⅰ軸是異常的，GH增高、IGF-Ⅰ降低〔5〕。在1型糖尿病，肝臟對GH抵抗，肝臟IGF-Ⅰ產(chǎn)生減少；而同時IGFBP-Ⅰ生成增多，IGFBP-Ⅰ能結合并抑制IGF-Ⅰ發(fā)揮作用。這樣IGF-Ⅰ作用降低反饋性地引起了生長激素增高。GH釋放增多會通過拮抗外周組織胰島素的作用而加重高血糖。同時IGF-Ⅰ作用降低也導致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生長發(fā)育遲緩。在控制不佳的2型糖尿病，也同樣存在GH的高釋放，拮抗外周組織胰島素的作用。在任何一種糖尿病，給予IGF-Ⅰ都可以改善血糖控制，并通過降低血清GH來改善胰島素抵抗。此外，在2型糖尿病病人，IGF-Ⅰ能減少胰島素的分泌，防止高胰島素血癥，從而提高胰島素受體的表達。
IGF-Ⅰ是調(diào)節(jié)骨細胞功能和代謝的重要因子，如：它能減少骨膠原退化、增加骨質(zhì)沉積，促進成骨細胞分化、成熟及補充〔6〕。IGF-Ⅰ可能介導PTH的作用。骨質(zhì)疏松的病人，血清IGF-Ⅰ水平降低，IGF-Ⅰ水平和骨密度相關〔6〕。最近有研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者的骨質(zhì)減少可能和IGFs系統(tǒng)異常有關〔7〕。
2.IGF-Ⅱ〔8〕：一些非胰島細胞腫瘤分泌：“大IGF-Ⅱ”，而引起低血糖。這些腫瘤分泌的是IGF-Ⅱ前體，分子量較IGF-Ⅱ大。它抑制生長激素的釋放；同時，受GH調(diào)節(jié)的IGFBP-3和酸不穩(wěn)定性蛋白亞單位(acidlabilesubunit,ALS)減少，IGF-IGFBP3-ALS減少(這種復合體可阻止IGFs穿過血管壁)；“大IGF-Ⅱ”本身和IGFBP3、ALS形成復合體的能力較差。這些都使血中游離的“大IGF-Ⅱ”濃度增高。另外，腫瘤還分泌IGFBP-2，它能攜帶“大IGF-Ⅱ”穿過血管壁，進入組織，產(chǎn)生低血糖。腫瘤切除或放療減少IGF-Ⅱ的過多分泌，能改善低血糖癥。
三、IGF-Ⅰ的治療應用
IGF-Ⅰ具有廣泛的生物學效應，它促進骨形成、蛋白合成、肌肉糖攝取、神經(jīng)生存及髓鞘合成。在禁食時，它可逆轉負氮平衡，阻止肌肉蛋白分解。因此IGF-Ⅰ被提出用于治療GH不敏感綜合癥(Laron型株儒癥)、糖尿病、胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松、各種分解代謝狀態(tài)、神經(jīng)肌肉疾病、GH抵抗。廣泛的生理作用為IGF-Ⅰ作為多種疾病狀態(tài)的治療藥物提供了基礎，但這也在一定程度上促成了IGF-Ⅰ副作用的發(fā)生。
1.GH不敏感綜合癥：由GH受體異常引起的GH不敏感綜合癥是引起身材矮小的一種少見原因。血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3降低，GH增高。因GH受體異常，它對外源性GH不敏感。用IGF-Ⅰ治療GH不敏感綜合癥的最初研究是由Laron等對有此綜合癥的5名兒童進行的〔9〕。至今，已有較多以IGF-Ⅰ有效治療GH不敏感綜合癥的報道。
某些患者在使用GH的過程中，可能發(fā)生GH抗體。這時用IGF-Ⅰ治療，身高增長速度增加，和GH不敏感綜合癥的治療相似。另外，有研究表明，原發(fā)性身材矮小者，也存在GH受體及受體后異常，如果對此要進行治療，用IGF-Ⅰ治療可能比用GH好〔10〕。因為和GH相比，IGF-Ⅰ治療不增加發(fā)生糖耐量異常或糖尿病的風險。
2.糖尿病和胰島素抵抗：1型糖尿病患者：GH抵抗，IGF-Ⅰ降低，且常有一定的胰島素抵抗。因此IGF-Ⅰ被提出和胰島素聯(lián)合應用，以治療控制較差的青少年1型糖尿病。小劑量IGF-Ⅰ皮下注射能減少胰島素的日需要量和血糖的波動，降低血胰島素、C肽和GH水平〔11〕。對1型糖尿病治療過程中出現(xiàn)的嚴重的胰島素耐藥，大劑量的IGF-Ⅰ可控制代謝紊亂，恢復胰島素的敏感性。Anton-Lewis曾先后報道3例此類病人的治療情況〔12〕。其中1例為16歲的女性，每小時1000U的胰島素用量都不能控制血糖，糾正酮癥。用rhIGF-Ⅰ治療前，血糖41.8mmol/L,pH7.29，血胰島素1550mU/L，血酮體強陽性。用rhIGF-Ⅰ100μg/kg靜脈注射(iv)，45分鐘后再用rhIGF-Ⅰ100μg/kgiv，再45分鐘后用rhIGF-Ⅰ500μg/kgiv。20分鐘后，血糖8.8mmol/L,pH7.4，血酮體陰性。之后每周一次rhIGF-Ⅰ500μg/kgiv，胰島素的敏感性也漸恢復。該作者認為：在這種情況下rhIGF-Ⅰ要達到1μmol/L的血漿水平才有療效。
在一項為期5天的針對2型糖尿病患者的研究中，IGF-Ⅰ120μg/kgbid降低空腹血糖水平達30%，而C肽和胰島素降低程度超過50%，同時顯著降低空腹血清甘油三酯水平〔13〕。在停用IGF-Ⅰ48～72小時內(nèi)，血糖和胰島素水平恢復到治療前水平。在另一項研究中，IGF-Ⅰ降低空腹和24小時平均血糖水平、24小時平均胰島素水平和空腹血清甘油三酯水平〔14〕。在完成此項為期6周研究的8名患者中，有7人胰島素敏感性增加了3倍。
IGF-Ⅰ也被用來治療嚴重胰島素抵抗。在A型胰島素抵抗病人〔15〕靜脈給予IGF-Ⅰ降低血糖和胰島素水平。在對6名胰島素受體基因表現(xiàn)型異常的嚴重胰島素抵抗病人，IGF-Ⅰ100μg/kgbid4周，降低空腹和24小時平均胰島素水平60%～80%，改善糖耐量，降低空腹甘油三酯〔16〕。
IGF-Ⅰ是如何改善胰島素抵抗的，目前仍不清楚。但胰島素受體基因變異及受體后缺陷者對IGF-Ⅰ治療有反應，支持IGF-Ⅰ通過和胰島素相似的但卻迥然不同的機制。對IGF-Ⅰ治療期間胰島素敏感性增加，曾提出幾種解釋：(1)IGF-Ⅰ可反饋性地抑制GH分泌，減少它對胰島素作用的拮抗。(2)IGF-Ⅰ可能阻止胰高糖素分泌，減少胰高糖素對胰島素的影響。但一項在1型糖尿病者中進行的研究〔17〕：用奧曲肽抑制內(nèi)源性GH，再給予外源性GH，這種情況下IGF-Ⅰ仍可減少胰島素的需要量。它表明IGF-Ⅰ可能具有直接的作用。IGF-Ⅰ可能是2型糖尿病病人胰島素抵抗期間一種有效的附加治療手段。
3.其它：IGFs系統(tǒng)在神經(jīng)組織的生長、分化、修復、再生中有重要作用。能維護神經(jīng)細胞的生存；促進神經(jīng)纖維的修復、再生。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)神經(jīng)病變時，神經(jīng)組織IGF-ⅠmRNA含量降低，且這種變化早于神經(jīng)病理及其它神經(jīng)生化改變，給予IGF-Ⅰ可改善糖尿病神經(jīng)病變〔18〕。另外，IGF-Ⅰ在肌萎縮側索硬化的發(fā)病和治療中可能有一定的作用，它能延緩該病的進展〔19〕。
用IGF-Ⅰ治療骨質(zhì)疏松、腎臟病變、某些免疫異常，抑制創(chuàng)傷、大手術等狀態(tài)下的分解代謝也正在探索中。
四、IGF-Ⅰ的副作用
1.短期使用IGF-Ⅰ的副作用：單次較大劑量靜脈應用IGF-Ⅰ能引起劇烈的心血管反應，包括低血壓和心臟停搏。同時給予磷酸鹽能預防它們的發(fā)生，因此估計這些副作用可能和IGF-Ⅰ引起的急性低磷血癥有關。考慮到這些反應的嚴重性，美國食品藥品管理局(FDA)限制了靜脈使用IGF-Ⅰ的劑量和速率，但仍允許120μg/kgbid皮下注射〔20〕。
2.多次皮下注射IGF-Ⅰ的副作用：超過10天的較大劑量IGF-Ⅰ皮下給藥能引起顳下頜關節(jié)不適，顏面和手水腫，體重增加和呼吸困難。它還引起竇性心動過緩(這被認為和植物神經(jīng)活性增加有關)、顱內(nèi)壓增加，男子乳房發(fā)育，肢端肥大等。這些反應在停藥后都消失。IGF-Ⅰ是一種內(nèi)皮細胞生長因子，在用IGF-Ⅰ治療的病人可能引起微血管生長。IGF-Ⅰ治療期間可能發(fā)生低血糖也要引起重視。仔細檢測血糖及謹慎使用IGF-Ⅰ可避免低血糖的發(fā)生。是否長期使用IGF-Ⅰ會引起肢端肥大癥或組織增生，如動脈壁或子宮內(nèi)膜甚至腫瘤細胞增生，仍有待進一步澄清。目前傾向于認為IGF-Ⅰ治療引起的副作用和治療劑量有關。在糖尿病病人中進行的兩項分別為期4周〔11〕、24周〔21〕的研究中，每天40～80μg/kg的劑量，并未出現(xiàn)以上各種不良反應，也未加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
五、展望
隨著對IGF系統(tǒng)認識的深入，對許多相關疾病的認識將為更進一步；同時，IGF-Ⅰ也可能成為某些疾病的一種有吸引力的新的治療手段。■
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