尿毒癥毒素
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在慢性腎功能不全進行性加重后，體內有200種以上物質的水平比正常人增高，其中有些物質具有毒性作用。這些具有毒性作用的物質在體內積聚，是引起尿毒癥癥狀、代謝紊亂和多個系統功能失調的主要原因之一。近二十年來關于大、中分子尿毒癥毒素的研究進展相對遲緩，但近年來有關學者在這方面的研究已有某些新發現，有些毒素蛋白已被分離出，通過體內、外實驗對其性質及毒性有了一定的認識，對以前已知毒素的作用也有了新的了解。
1被認為是“新毒素”的主要物質
凡被稱為“尿毒癥毒素”的物質應具備以下條件：①在尿毒癥患者體內該物質的濃度顯著高于正常；②該物質的化學結構和理化性質明確；③高濃度的該物質與特異的尿毒癥臨床表現相關；④動物試驗或體外實驗證實該物質在其濃度與尿毒癥患者體內濃度相似時，可出現類似毒性作用；⑤體液內該物質濃度下降與尿毒癥癥狀、體征改善相伴隨［1］。
據近年有關文獻報告，目前被認為可能是“新”尿毒癥毒素的物質約有20種左右(表1)。
表1近年報告的具有尿毒癥毒素作用的物質
1粒細胞抑制蛋白Ⅰ（GIP-Ⅰ）和粒細胞抑制蛋白Ⅱ（GIP-Ⅱ）
2趨化抑制蛋白（CIP）
3中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅰ（DIP-Ⅰ）和中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅱ（DIP-Ⅱ）
4同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）
5晚期糖基化終末產物（AGEs）和終末氧化蛋白產物（AOPP）
6氨甲酰化的氨基酸和蛋白質
7瘦素（Leptin）
8活性維生素D抑制物
9影響一氧化氮合成的毒素
10其它：硫酸吲哚酚，癌原性雜環胺，馬尿酸，假尿嘧啶核苷，免疫球蛋白輕鏈，3-羧-4-甲-5-丙基呋喃戊酮酸（CMPF）
2具有抑制免疫細胞活性作用的毒素
這類毒素包括粒細胞抑制蛋白Ⅰ（GIP-Ⅰ）、粒細胞抑制蛋白Ⅱ（GIP-Ⅱ）、趨化抑制蛋白（CIP）、中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅰ（DIP-Ⅰ）、中性粒細胞脫顆粒抑制蛋白Ⅱ（DIP-Ⅱ）、免疫球蛋白輕鏈等。GIP-Ⅰ和GIP-Ⅱ都是從規律血透患者的血漿中分離出來的［2］。GIP-Ⅰ分子量為28000，電離點位于4.0～4.5，屬于免疫球蛋白輕鏈類，其中80%與κ輕鏈同類，40%與λ輕鏈同類。GIP-Ⅱ分子量為9500，與β2微球蛋白（β2-MG）同一類。
GIP-Ⅰ和GIP-Ⅱ具有抑制多核粒細胞（PMN）對糖攝取的作用。GIP-Ⅰ是通過抑制趨化性肽（甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸）而影響PMN的功能，抑制PMN的趨化性、氧化代謝及細胞內的殺菌作用。GIP-Ⅱ則抑制由佛波醇酯（phorbolester）刺激的糖攝取；此外它也可刺激人體單核細胞分泌IL-1β和IL-6［3］。
DIP-Ⅰ和DIP-Ⅱ均為尿毒癥規律血透患者的血漿超濾液中提出。DIP-Ⅰ分子量為14400，與血管生成素（Angiogenin）屬同一類物質，在尿毒癥時比正常人高2～3倍，而在CAPD患者的腹透液中DIP-Ⅰ濃度可高達正常人的1000倍，提示DIP-Ⅰ是由腹腔中的細胞合成。DIP-Ⅰ可抑制自發性及刺激后的PMN脫顆粒［4］，而應用人重組血管生成素多克隆抗體可消除DIP-Ⅰ對PMN的這種抑制作用。DIP-Ⅰ不僅抑制PMN的乳肝褐質（Lactoferrin）、膠原酶、明膠酶的釋放，而且也抑制彈性硬蛋白酶釋放。含有血管生成素片段中的二硫化物C39～C92，對PMN的抑制作用與DIP-Ⅰ作用相同，但要弱得多。這表明DIP-Ⅰ在PMN細胞上有一個新的、生物學活性位置，而與血管生成素的活性部位有所不同。DIP-Ⅱ分子量為24000，這種蛋白質可能為補體D，在血透患者中補體D比正常人高約10倍，補體D可引起刺激后的劑量依賴性的乳肝褐質脫顆粒約減少到正常對照的34%［5］。
CIP是從腹透患者的腹透液中分離所得，在體外實驗中，它抑制PMN的趨化呈濃度依賴性，且不可逆轉。氨基酸序列測定顯示這種多肽與泛素有著相同的氨基末端，但比泛素電離點更偏酸性，而泛素本身對PMN的趨化性無影響。由此看來CIP很可能是被修飾的泛素，其分子量為8500［6］。
免疫球蛋白輕鏈κ和λ的單體和二聚體在體外很小的濃度即可抑制PMN的糖攝取和趨化性，由B淋巴細胞產生的免疫球蛋白輕鏈多于重鏈，因此有少量的輕鏈以自由形式存在于血液中，嚴重腎功能減退患者其血中自由輕鏈的水平增高5倍［7］。
3氨甲酰化氨基酸和蛋白質
正常時人體內的尿素可轉變為氰酸鹽，氰酸鹽分子通過氨甲酰化被清除。而尿毒癥時，氨甲酰化氰酸鹽不能被有效清除，造成積聚，從而引起血液中氨基酸和蛋白質氨甲酰化（附圖）。氨甲酰化的氨基酸稱為C-AA，沒有氨甲酰化的氨基酸為F-AA。由于C-AA沒有自由的氨基與另一個氨基酸的羧基結合，引起蛋白質合成障礙，因而是造成尿毒癥患者的營養不良的因素之一［8］，也可引起某些物質代謝的障礙，甚至影響組織、器官的功能。
血紅蛋白中纈氨酸的氨基端被氨甲酰化時，形成了與氧高親和力的氨甲酰血紅蛋白，使氧離曲線左移，減少氧的釋放，造成組織缺氧［9］。尿毒癥時，由于天門冬酰胺的氨甲酰化，且呈劑量依賴方式，損害胰島素敏感的糖轉運系統，是造成胰島素抵抗的原因之一，因而使CRF患者體內組織的葡萄糖攝取量減少［10］。
體內結構蛋白、胞漿蛋白、內質網蛋白的氨甲酰化，可影響器官的正常功能。白蛋白在結合和轉運酸性藥物中起重要的作用，氨甲酰化的白蛋白可使藥物的生物度利用降低［11］。在神經系統，酶和結構蛋白的氨甲酰化，對大腦皮質功能、學習和記憶造成不利影響，也可引起外周神經病變。
氨甲酰化可使多種激素和酶活性降低，如胰島素、催產素、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、纖溶酶、谷氨酸脫氫酶、磷酸化酶a和b、丙酮酸激酶、堿性磷酸酶、核糖核酸酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶等，從而影響多種物質的代謝和某些器官的功能。4晚期糖基化終末產物（AGE）和終末氧化蛋白產物（AOPP）
有人認為AGE可代表尿毒癥中分子物質毒性的“現代形式”，多肽AGE分子量多數均小于10000。AGE是蛋白質的氨基組、脂質和脂蛋白非酶糖基化反應的終產物，反應早期產物仍有可逆性，而其晚期產物(AGE)則較穩定，已失去可逆性。慢性腎衰時，由于腎臟清除障礙及其他尚不清楚的原因，體內一些短半衰期的血漿蛋白如β2-MG被AGE修飾并導致蓄積。高流量透析可顯著降低由AGE修飾的小分子，在糖尿病腎衰患者中可使其降低47.4％，在非糖尿病腎衰患者中可使其降低60.6%，然而3h后其濃度又回到治療前水平。CAPD患者雖然與葡萄糖持續接觸，但血中AGE水平并不比血透者高；然而腹膜組織中的蛋白質可發生糖基化。此外，某些食物中含有的AGE在小腸吸收，故食物的攝取也可增加尿毒癥患者的血AGE水平。高AGE水平是尿毒癥患者心血管并發癥原因之一，實驗發現血透患者冠狀動脈壁AGE積聚［12］，AGE修飾的β2-MG是透析相關性淀粉樣變性的淀粉樣物質的主要成分，它能刺激巨噬細胞增加分泌TNF-α和IL-1β，也能增加人單核細胞的趨化性，故淀粉樣物質沉積處出現單核／巨噬細胞聚集及原發性炎癥反應，導致骨和關節損害。這些效應是由AGE受體（RAGE）即AGE結合蛋白所介導的，AGE和RAGE相互作用，可引起氧化應激反應，導致血管通透性增加，血管壁增厚［13］。
在尿毒癥時血中存在著氧化損傷的蛋白產物，稱為終末氧化蛋白產物（Advancedoxidationproteinproducts，AOPP）。由活性中性粒細胞產生的氧化物增多，或這些氧化物的清除減少，均可導致AOPP增加。氧化物是吞噬細胞尤其是中性粒細胞在呼吸爆裂時產生的大量的反應性氧類（ractiveoxygenspecies）物質，為氧分子被單價還原成過氧離子（O－2）、原始羥基（OH0）、單價氧（1O2）和含氯氧化物（HOCl），它們可殺死病原菌，但當宿主的抗氧化系統被抑制時，它也造成組織損傷［14］。氧化應激時氧化物前體與抗氧化物的平衡被打破，而前者偏高，使DNA、蛋白和脂質等人體基本成分的氧化增多；此外，氧化物被認為是炎癥介質，可導致氧化性結構損傷和細胞的功能紊亂。氧化物對蛋白質水解的敏感度依賴于氧化應激的強度［15］。
據報告尿毒癥患者AOPP水平可高出正常人3倍。AOPP的積聚可反映尿毒癥時清除受損傷蛋白的能力下降。高分子量的AOPP為600000，是蛋白質的集合體；低分子量的AOPP為80000左右，白蛋白是其主要成分。AOPP是一組“奇特”的毒素和(或)前炎癥介質，在尿毒癥時AOPP可引起免疫紊亂和炎癥損傷［16］。
5同型半胱氨酸（Hcy）
在腎功能不全時，Hcy水平升高，并與血肌酐水平呈正相關，與肌酐清除率呈負相關。Hcy升高的機制尚不完全清楚。僅有小部分Hcy從腎臟排泄，故腎臟排泄率降低并不能完全解釋CRF時的高同型半胱氨酸血癥。在CRF時，腎小管攝取Hcy減少；此外正常人的Hcy可通過分解代謝而變成半胱氨酸，也可甲基化成為蛋氨酸。尿毒癥時腎小管功能減退，Hcy的分解和(或)甲基化受抑制［17］。有人報告，尿毒癥患者甲基四氫葉酸還原酶缺陷是由于其純合子基因突變發生率（677C被T代替）比健康人增高所致［18］。血Hcy是葉酸鹽缺乏的一個敏感的生物標記物。當葉酸鹽缺乏時，血中Hcy水平增高。葉酸的活性形式是5-甲-四氫葉酸，在Hcy轉變為蛋氨酸時，它作為聯合底物。
高Hcy血癥是心血管疾病的一個獨立的危險因素，隨著血中Hcy水平增高，頸動脈狹窄、頸動脈內膜增厚、冠狀動脈疾病、心肌梗塞［19］和深靜脈血栓的發病率升高。高Hcy血癥致血管疾病的機制，主要與引起內皮產生的松弛因子(NO)減少、刺激平滑肌細胞增殖［20］、增加血栓調節素（thrombomodulin）的表達及蛋白酶C的活性、抑制內皮細胞生長等作用有關。Hcy也可通過使低密度脂蛋白氧化而促進動脈硬化的發生與發展。
有人報告，尿毒癥患者血中Hcy水平可比健康人高4倍，而在有過動脈閉塞病史的尿毒癥患者中更高。通過透析可部分（11％～50％）將Hcy清除［21］。血中總Hcy濃度由自由Hcy及與蛋白結合的Hcy組成，血中大多以結合形式存在，因此透析只能清除體內部分Hcy，而難以將Hcy水平降至正常。據報道，正常人每天飲食中攝入葉酸鹽400μg時，血中Hcy水平可維持在相對較低水平；尿毒癥患者每天服葉酸5～10mg，即可明顯降低血中Hcy的水平［22］。
6瘦素（Leptin）
瘦素是由肥胖基因編碼，脂肪細胞分泌的肽類激素，它由167個氨基酸組成，分子量16000。非肥胖尿毒癥患者血中瘦素水平明顯升高，其原因與瘦素的排泄障礙及某些因素如高胰島素血癥、C反應蛋白升高及TNF-α、IL-1增多等刺激其合成增加有關。瘦素可引起食欲下降，使蛋白質、熱量攝入減少，并增加能量消耗，很可能是引起CRF患者食欲減退、營養不良的原因之一。透析治療前后，血清瘦素水平變化較小，透析治療難以糾正尿毒癥患者的高瘦素血癥。據報告，給尿毒癥患者胰島素樣生長因子-1治療，其血瘦素水平可明顯降低［23］。
7其它
NO合成抑制物、活性維生素D抑制物等也具有潛在的毒性作用。NO是L-精氨酸合成酶在內皮細胞中形成的，NO有松弛血管的作用，抑制血小板粘附和聚集，是神經傳導和神經毒性介質。NO能殺死或抑制許多病原體，包括細菌、真菌、寄生蟲、結核桿菌等。尿毒癥時有幾種毒素影響NO的合成，如不對稱的二甲-L-精氨酸（ADMA）可作為抑制劑。NO的合成受抑制可導致隱靜脈和腸系膜血管收縮、高血壓、腎小球局部缺血、神經病變。在大腦中，ADMA引起血管收縮及抑制乙酰膽堿誘導的血管松弛［24］。
用尿毒癥的超濾液灌注正常大鼠，可抑制1，25（OH）2D3的合成，也可使其小腸鈣三醇受體濃度明顯降低。腎衰時，鈣三醇受體的合成在轉錄部位被抑制，并有明顯的鈣三醇抵抗。腎功能正常時，鈣三醇誘導的單核細胞CD14表達是升高的，而尿毒癥患者的超濾液不僅能抑制基本的CD14的表達，也可使鈣三醇誘導的單核細胞CD14表達明顯受到抑制。實驗研究已發現尿酸、黃嘌呤、次黃嘌呤等物質具有這種抑制作用［25］。
CMPF及硫酸吲哚酚均為與蛋白結合的有機酸，結合率分別高達98%、90%，其毒性作用抑制藥物與蛋白結合，CMPF可抑制紅細胞生成，抑制肝內谷胱甘肽-S-轉移酶及線粒體呼吸。硫酸吲哚酚的重要作用之一是加速腎小球硬化，降低肝細胞內甲狀腺素的轉移。
結語近年新發現的某些尿毒癥毒素的作用，使人們加深了對尿毒癥發病機制的認識。加強尿毒癥毒素的清除途徑的研究，包括應用血液吸附劑、口服吸附劑、高效的透析器和某些藥物等，將可能進一步改善CRF患者尿毒癥癥狀和患者預后。
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