膠質細胞神經元病理性疼痛
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摘要：膠質細胞[1]是中樞神經系統內的一類有別于神經元的細胞,可表達多種神經遞質或細胞因子受體,在神經系統的多種功能中扮演著重要角色.組織損傷或炎癥引起脊髓膠質細胞大量激活,激活的膠質細胞分泌多種細胞因子和神經-膠質興奮物質,參與病理性疼痛的產生與維持.以膠質細胞為靶點可能為病理性疼痛的治療另辟蹊徑.
關鍵字：膠質細胞神經元病理性疼痛
疼痛可分為兩類[2]。一是生理性疼痛，其特點是①僅能由傷害性刺激引起；②持續時間較短，其機能是引起機體的防御反應，對機體有保護作用。二是病理性疼痛，由損傷、炎癥和腫瘤等各種疾病引起。表現為①自發性疼痛；②痛閾下降，即非傷害性刺激亦可引起疼痛；③痛反應增強；④持續時間長，有時病灶去除或損傷痊愈后，疼痛依然存在。頑固性的病理性疼痛嚴重地影響病人的生活質量，使病人痛苦不堪。因無法忍受劇烈疼痛而自殺者亦時有所聞。病理性疼痛的機制極其復雜，是現代神經科學的重要研究領域之一；頑固性疼痛是臨床醫生面臨的一個最棘手的問題，它涉及到臨床各科。近年來在病理性疼痛的機制研究方面取得了一些進展。本文就相關的主要問題進行一些討論，希望對基礎和臨床工作者有所幫助。
膠質細胞（Glialcell，GC）有支持與修復損傷和衰老的神經細胞、運輸營養、分泌功能以及與神經元的共生等多方面的功能[3]。GC由于沒有突觸，既往認為其不參與信號傳導和疼痛過程。然而，越來越多的證據表明GC，特別是小膠質細胞在疼痛中發揮重要作用，尤其是小膠質細胞的激活途徑，正在成為病理性疼痛研究的新領域。本文主要介紹小膠質細胞P2X4受體在病理性疼痛中的研究進展
外周敏感化外周敏感化可概括位以下幾個方面：
1．組織損傷引起炎性介質，如5－羥色胺、緩激肽、K＋等，釋放，作用于痛覺感受器，產生過敏；
2．神經損傷引起的異位沖動。在各種原因引起神經損傷時，被損傷的神經和微被損傷的傳入神經纖維都產生自發放電。這些自發的異位沖動源源不斷地傳入脊髓可引起和維持中樞敏感化異位沖動主要來自于支配肌肉的A纖維，產生在神經損傷后形成的神經瘤和背根神經節神經元。目前認為[4]，異位沖動產生的原因是在神經損傷部位和背根神經節神經元的細胞膜上Na＋通道的密度增高。Na＋通道可分為河豚毒（TTX）敏感和河豚毒不敏感兩種類型，前者介導神經沖動在神經纖維上的傳導；后者則與感受器電位的產生有關。小劑量的利多卡因可選擇性地阻斷河豚毒不敏感的Na＋通道，抑制異位沖動的產生，從而發揮鎮痛作用。大劑量的利多卡因對二者都有阻斷作用。
3．交感神經在神經病理性疼痛中的作用。神經瘤內含有傳導痛覺的（Aδ和C）纖維和交感神經的節后纖維；神經損傷后交感神經節后纖維發出側枝，在背根神經節神經元周圍形成籃狀結構，其中含有P物質、CGRP等興奮性神經遞質。因此交感神經興奮可易化或直接興奮感覺傳入神經元。這些發現可以解釋為什么神經損傷后，交感神經興奮引起或加重疼痛。
4．免疫系統在病理性疼痛中的作用[5]。在正常的神經干內，神經纖維與血液之間存在著血－神經屏障，使神經纖維免受免疫細胞、抗體的攻擊。但是，當神經損傷后，①可暴露出神經纖維上的P0和P2蛋白，形成相應抗體，使神經纖維受到攻擊；②補體攻擊神經纖維；③T淋巴細胞侵入神經干并被激活，產生多種細胞因子，如白細胞介素II、腫瘤壞死因子等。這些細胞因子又刺激施萬細胞（Schwanncell）和巨噬細胞產生炎癥前細胞因子和活性氧簇，最終引起神經纖維脫髓鞘，纖維潰變，導致病理性疼痛。
持續性或慢性疼痛是很多患者的主要描述癥狀.然而,現在的治療手段還不能充分解決某些疼痛或會引起不能忍受的副作用.近來疼痛生物學者闡明了大量的參與疼痛發生和維持的細胞和分子活動.如何更好的理解這些分子活動的機制將有助于發展高效的,特異性的治療手段.背根神經節中小細胞神經元向脊髓傳遞溫覺和傷害性信息的感覺傳遞.這些神經元的外周突感受生理性和化學性刺激后,可以在脊髓背角的中樞突通過突觸囊泡和大致密性囊泡釋放興奮性的神經遞質和神經肽.這種興奮性突觸傳遞可以被一些抑制因子調控如脊髓中間神經元和下行系統中分泌的阿片肽、GABA、甘氨酸、5-羥色胺。導致中樞神經系統對非傷害性刺激產生疼痛異常的傷害性反應，對傷害區域內和傷害區域周圍非傷害區域的刺激反應增強(痛覺過敏)。中樞神經系統在疼痛產生與傳遞的過程中發生可塑性變化，通過細胞內不同的蛋白激酶、第二信使等信號轉導分子級聯放大激活，使受體和離子通道磷酸化．增強神經元對疼痛刺激的興奮性；改變基因表達，合成新的蛋白質，而長期維持神經元的可塑性變化。結論：多種信號分子參與了傷害感受性神經元中樞敏感化過程，深入認識其機制，有助于人們進一步深入理解病理性疼痛的產生，并為干預提供新的思路。
目前，細胞內蛋白激酶C、蛋白激酶A、蛋白激酶G、絲裂原活化蛋白激酶、環磷酸腺苷反應元件結合蛋白、核轉錄因子KB等信號轉導分子參與了病理性疼痛中樞敏感化的產生和持續過程，了解其特征，更有利于認識中樞神經系統在疼痛的產生與傳遞過程中發生的可塑性變化。資料來源：應用計算機檢索Medline1997-01/2004-12與病理性疼痛中樞敏感化細胞內信號轉導相關文獻，檢索詞“nociceptive，pare，sensltlzation，PKC，PKA，PKG，MAPK，ERK，JNK，CREB，NF-kappaB”等。分別進行檢索并提煉，限定文獻語言種類為英文。資料選擇：就檢索到的400余篇資料進行初審，納入標準：①符合隨機、對照條件。②以整體動物為實驗研究對象③包括炎癥性疼痛和神經源性疼痛在內的病理性疼痛模型。排除沒有對照組的文獻、實驗設計有缺陷的文獻和非病理性疼痛的文獻。資料提煉：共收集到80余篇關于病理性疼痛中樞敏感化與細胞內信號轉導分子相關的文章。其中研究內容相似的，以近5年內發表在較權威雜志者優先。對符合標準的29篇文獻進行分析。資料綜合[6-7]：組織損傷后，脊髓背角傷害感受性神經元興奮性增強，產生中樞敏感化，導致中樞神經系統對非傷害性刺激產生疼痛異常的傷害性反應，對傷害區域內和傷害區域周圍非傷害區域的刺激反應增強(痛覺過敏)。中樞神經系統在疼痛產生與傳遞的過程中發生可塑性變化，通過細胞內不同的蛋白激酶、第二信使等信號轉導分子級聯放大激活，使受體和離子通道磷酸化．增強神經元對疼痛刺激的興奮性；改變基因表達，合成新的蛋白質，而長期維持神經元的可塑性變化。結論：多種信號分子參與了傷害感受性神經元中樞敏感化過程，深入認識其機制，有助于人們進一步深入理解病理性疼痛的產生，并為干預提供新的思路。
病理性疼痛包括炎性痛和神經病理性痛.炎性痛是由創傷、細菌或病毒感染及外科手術等引起的外周組織損傷導致的炎癥而引起的疼痛;神經病理性疼痛是由于外周或中樞神經系統的直接損傷或功能紊亂引起的疼痛,其共同的臨床表現有自發性疼痛、痛覺過敏、觸誘發痛等.許多脊髓或高級中樞神經病理生理的改變都可引起或參與病理性神經痛的形成.目前的研究認為,脊髓背角神經元及脊髓膠質細胞絲裂原活化蛋白激酶家族活化與病理性疼痛有關。
如前所述[8]，LTP表現為強直刺激突觸前神經元引起相應的突觸后神經元的興奮性突觸后電位持續增大，即突觸后神經元的反應增強。在海馬LTP的表達與突觸后膜上AMPA受體的功能增強和數量增多有關。我們最新的研究結果顯示，在誘導脊髓背角LTP之前，NMDA阻斷劑MK801(0.5mg/kg)對C纖維誘發電位無影響，而在LTP形成之后同樣劑量的MK801LTP其具有抑制作用，提示在脊髓背角NMDA受體通道參與了LTP的表達。為什么強直刺激能引起突觸后神經元的AMPA和NMDA受體的功能的持續性增強？大量的研究表明[9]，海馬LTP產生后，突觸后致密斑（postsynapticdensity,PSD）內鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependentkinaseII,CaMKII）大量增加。強直刺激引起的短暫的突觸后神經元內Ca2+升高導致CaMKII的286位蘇氨酸磷酸化，從而使其活化(Ouyangetal.,1997)，被激活的CaMKII可導致其自身磷酸化，當細胞內Ca2+水平恢復正常后，CaMKII磷酸化狀態仍可自動維持。活化的CaMKII可使NMDA和AMPA受體磷酸化，從而使其功能增強，因此，CaMKII被稱為記憶分子，它能記住曾發生過的強直刺激及其所引起的短暫的細胞內Ca2+升高。我們的研究顯示，在強直刺激前脊髓局部使用CaMKII的抑制劑KN93或AIP可防止LTP的產生；在LTP形成1小時內給藥可翻轉LTP；而在LTP形成3小時后抑制CaMKII對LTP不再有任何影響。蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）在海馬LTP和痛覺過敏中起重要作用。我們研究了它們在脊髓背角C纖維誘發電位LTP中的作用，發現在強直刺激前給予PKA抑制劑（Rp-CTP-cAMPS）或PKC抑制劑（chelerythrine或G6983）可完全阻斷LTP的誘導；在LTP形成15min后給藥可翻轉LTP；而在LTP形成后30min給藥對LTP無影響(Yangetal.,2004)。
上述研究結果表明CaMKII、PKA和PKC的活化參與LTP的誘導和早期維持，但不參與LTP的晚期維持。哪些新合成的蛋白質參與了脊髓背角C纖維誘發電位LTP的晚期維持尚有待研究[10]。
總之，病理性疼痛是神經系統的一種疾病狀態，其產生和維持的機制非常復雜。弄清病理性疼痛的機制，找到恰當的治療方法，需要基礎和臨床工作者的共同努力。
參考文獻：
[1]劉先國.病理性疼痛的中樞和外周機制[D].中山大學基礎醫學院.
[2]ObataK,NogachiK.MAPKactivationinnociceptiveneuronsandpainhypersensitivity.LifeSci,2004,74(21):2643-2653.
[3]JiRR,WoolfCJ.Neuronalplasticityandsignaltransductioninnociceptiveneurons:implicationsfortheinitiationandmaintenanceofpathologicalpain.NeurobiolDis,2001,8(1):1-10.
[4]JelinakT,CatlingAD,ReuterCW,etal.RasandRaf-1formasignalingcomplexwithMEK-1butnotMEK-2.MolCellBiol,1994,14(12):8212-8218.
[5]JiRR,KohnoT,MooreKA,etal.CentralsensitizationandLTP:dopainandmemorysharesimilarmechanisms?TrendsNeurosci,2003,26(12):696-705.
[6]HuangWJ,WangBR,YaoLB,etal.Activityofp44/42MAPkinaseinthecaudalsubnucleusoftrigeminalspinalmucleusisincreasedfollowingperioralnoxiousstimulationinthemouse.BrainRes,2000,861(1):181-185.
[7]KarimF,WangCC,GereamRW,etal.Metabotrpicglutamatereceptorsubtype1and5areactivatorsofextracellularsignal-rogulatedkinasesignalingrequiredforinflammatorypaininmice.JNeurosci,2001,21(11):3771-3797.
[8]PezetS,MalcangioM,LeverIJ,etal.NoxiousstimlationinducesTrkreceptoranddownstreamERKphophorylationinspimaldorsalhorm.MolCellNeurosci,2002,21(4):684-695.
[9]JiRR,SamadTA,JinSX,etal.p38MAPKactivationbyNGFinprimarysensoryneuronsafterinflammationincreasesTRPV1levelsandmaintainsheathyperalgesia.Neuron,2002,36(1):57-68.
[10]10MaW,QuirionR.TheERK/MAPKpathway,asatargetforthetreatmentofneuropathicpain.ExperOpinTherTargets,2005,9(4):699-713.
