酪蛋白磷酸肽藥理作用

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【摘要】酪蛋白磷酸肽具有促進鈣、鐵、鋅的吸收、利用，增強精卵的結合等作用。近年來對其進行了深入研究發現它在增強機體免疫力，促腫瘤細胞凋亡方面有潛在的藥理作用，通過對其作用機制的研究，將為其用于臨床提供理論依據。

【關鍵詞】酪蛋白磷酸肽；藥理作用

【Abstract】Caseinproteinphosphorylationpeptidewiththepromotionofcalcium,iron,zincabsorption,utilizationandenhancetheintegrationofsperm，Inrecentyearstheirhasconductedin-depthstudyfoundthatitenhancedimmunity,andpromoteapoptosisoftumorcellshavethepotentialpharmacologicaleffects,throughthemechanismofitsrolewillbetoprovideatheoreticalbasisforclinical.

【Keywords】CaseinPhosphopeptides;Pharmacologicaleffects

英文：CaseinPhosphoPeptides(CPP)

別名：酪蛋白磷肽

化學結構：CPP的活性中心是成串的磷酸絲氨酸和谷氨酸族，其基本結構可表示為-serp-serp-serp-glu-glu-，相對分子質量約2000~4000。

性狀：乳白色或淡黃色粉末，有輕微的芳香氣味。易溶于水，水溶液呈中性，在酸性條件下不易沉淀。有良好的熱穩定性。

來源與結構：Nato[1]最早用酪蛋白喂養大鼠,在腸內容物中發現CPP。Nicholas等[2-3]用胰酶或胰蛋白酶水解酪蛋白,精制、純化制備CCP。CPPs有α和β兩種構型[4]，其主要功能區是αSI-(59-79)5P和β(1-25)4P，不同條件下制備的CPP都含有相同的核心構:-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-(Ser:絲氨酸,Glu:谷氨酸,P:磷酸基)。此結構中磷酸絲氨酸殘基［-Ser(P)-］成簇存在,在腸道pH弱堿性環境下帶負電荷,可阻止消化酶的進一步作用,使CPP不會被進一步水解而在腸道中穩定存在。同時,-Ser(P)-對CPP的功能發揮起重要作用。馮鳳琴等[5]研究了CPP的純度、CPP中氮與磷摩爾比值(N∶P)與其功能的關系,發現N∶P越小,CPP的肽鏈越短,磷酸基密度越大,CPP純度越高,促進鈣吸收和利用的作用越強。

1酪蛋白磷酸肽的藥理功能

1．1促進小腸對鈣的吸收25-(OH)2VitD3可促進鈣吸收,其吸收率取決于小腸內游離的鈣離子濃度。人日常膳食中,谷類等植物性食物中含有大量的植酸、肌醇六磷酸等高磷成分,它們在小腸下端pH7~8的環境下與鈣結合成磷酸鈣沉淀,因此影響鈣離子的被動吸收。CPP[1]能抑制磷酸鈣沉淀的形成,使游離鈣保持較高的濃度,促進鈣離子的被動吸收,從另一個途徑提高鈣離子的吸收率。馮鳳琴等[3]用pH-stat法觀察實驗室制得的CPP抑制磷酸鈣沉淀的效果。結果發現0．11~0．12g/L的CPP使磷酸鈣沉淀的形成延緩5~40min。相同條件下,不加CPP則迅速生成沉淀。Sato發現CPP能延緩磷酸鈣沉淀的形成,但不能使已形成的磷酸鈣沉淀溶解。

1．2促進骨骼對鈣的利用馮鳳琴等[6]為了模擬攝取正常膳食的絕經婦女,采用大鼠單純性卵巢切除來誘發骨質疏松,CPP處理組與切除卵巢的對照組的頭部骨密度差異達到顯著水平外,由于動物骨損的發生有特定的規律,第一步是發生在頭部,之后才是脊椎和長骨,因此在頭部已表現出明顯的骨損后,如將試驗持續進行下去,腿部及全身表現明顯骨損的可能性很大,若能輔以低鈣飼料,則將會加快這一進程。就目前取得的結果分析,已可以肯定CPP對延緩切除卵巢的老齡雌性大鼠骨質丟失有一定效果。

Matsui等[7-8]在大鼠的股骨上安裝了一種能引起骨丟失的裝置來考察CPP對鈣利用率的影響。將大鼠分成飼料中加CPP的實驗組和不加CPP的對照組,用以上飼料喂養14d后,對照組大鼠股骨骨量比CPP組明顯減少。Matsui認為這是由于CPP促進了鈣離子的吸收和利用從而間接減弱破骨細胞作用及抑制骨的再吸收所致。

1．3促進牙齒對鈣的利用世界上有些地方習慣餐后咀嚼乳酪[1],有助于防止齲齒的發生。過去認為咀嚼乳酪能刺激唾液的分泌,唾液的堿性環境能緩沖牙斑上的酸性物質對牙釉質的腐蝕,而且大量的唾液又起到稀釋作用。近年來大量的研究發現,乳酪中含有的CPP能將食物中的鈣離子結合在齲齒處,減輕釉質的去礦物化,從而達到抗齲的目的[9]。由于CPPs的磷酸絲氨酸簇結合鈣之后,以非結晶的形式定位在牙蛀部位,磷酸絲氨酸的鈣鹽提供自由的Ca2+和PO3-4緩沖液,從而有效地防止牙蝕細菌的侵蝕和造成的脫礦物質過程[10]。

1．4促進鋅、硒、鐵的吸收與利用牟光慶等[11]通過動物試驗研究了酪蛋白磷酸肽對鐵吸收的影響，其試驗結果表明:添加硫酸亞鐵和1%酪蛋白磷酸肽的飼料和僅添加硫酸亞鐵的飼料對缺鐵性貧血大鼠的血紅蛋白、紅細胞數及血細胞壓積的影響比缺鐵性飼料喂大鼠的血液生化指標有較大影響，且缺鐵性貧血的大鼠血液生化指標恢復良好，并且酪蛋白磷酸肽和硫酸亞鐵同時添加組的效果優于單獨添加硫酸亞鐵組。Saito等[12]通過對大鼠、小鼠、雞、豬和人的試驗，結果發現酪蛋白磷酸肽具有促進鋅、硒、鐵吸收的功能。

1．5增強精卵的結合率Nagai等[13]報道CPP能提高精子和卵細胞的受精率。他們發現含CPP培養液中的精子明顯比其他組具有更高的穿透卵細胞的能力。進一步實驗發現這些精子對鈣離子的吸收能力強于對照組。因此,Nagai認為CPP促進精子對鈣離子的吸收,加強精蟲頂體的反應能力,提高精子對卵細胞的穿透能力。此外,CPP還能減少精子的變異程度而使胚胎發育更加穩定[14]。

1．6增強動物機體免疫力CPPs結構中起免疫調節作用的部位是含有3個氨基酸殘基的小肽且N端和C端分別是一個磷酸絲氨酸殘基，即SerP-X-SerP結構[4]。鈣離子是觸發淋巴細胞增殖反應的第一信號，鈣離子載體A23187對淋巴細胞增殖具有絲裂原作用。CPPs通過SerP鈣離子形成復合物阻止磷酸鈣沉淀的產生從而促進鈣離子的吸收，達到促進動物免疫機能的作用。Cpps還通過調節淋巴細胞因子的水平來調節動物免疫功能[15]。免疫球蛋白是由B淋巴細胞產生的，當細胞通過膜表面受體識別抗原同時接受單核細胞或巨噬細胞分泌的IL-1時，靜止的B淋巴細胞就被激活。被激活的B淋巴細胞在IL-1的作用下發生增殖。IL-5是B淋巴細胞的生長因子并能促進其增殖。在IL-6的作用下，B淋巴細胞分化成漿細胞或免疫球蛋白分泌細胞。Yan等發現IL-5和IL-6是生成IgA所必需的。酪蛋白磷酸肽1-28能顯著提高小鼠脾細胞培養物的IgA水平并促進IL-5和IL-6的分泌，而對IL-4，IL-12和IFN-γ則影響很小。以上結果表明，Cpps通過促進IL-5和IL-6的分泌進而刺激B淋巴細胞增殖并分化成IgA生成細胞。其作用過程模式如圖1所示。

1．7細胞凋亡誘導作用酪蛋白磷酸肽促腫瘤細胞凋亡的作用已經在人腸上皮腺瘤細胞HT-29細胞、Caco2細胞、白血病細胞HL-60以及神經膠質瘤細胞PC12等細胞模型中得到證明。上述腫瘤細胞可以被β-酪蛋白磷酸肽觸發凋亡[16]。酪蛋白磷酸肽誘導了惡性腫瘤細胞凋亡卻未對非惡性細胞(如CHO細胞和脾細胞)起到同樣的作用,提示其具有潛在的藥理學意義。因此,細胞凋亡誘導肽可能成為潛在的抗癌藥物[17]。

CPPs作為一種活性多肽,由于其穩定性好,安全,具有多種生物學功能,已經作為功能性營養添加劑在發達國家加以應用,另外它在兒童缺鈣、老年人骨質疏松、不育癥和腫瘤治療等方面都具有廣闊的藥用前景。但是影響CPP作用的因素比較復雜,這就需要從細胞技術及分子生物學技術進一步闡明其作用機制，從而為CPP應用于臨床提供有益的科學依據。

參考文獻

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