促胃腸動力藥物
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【摘要】促胃腸動力藥物是目前國內外治療FD研究較多、運用較廣泛的一類藥，也是目前治療功能性消化不良的主要藥物，主要包括多巴胺受體拮抗劑、外周多巴胺受體拮抗劑、節前神經元5-羥色胺受體(5-HT)、興奮劑及具有多巴胺D2受體拮抗劑和抑制乙酰膽堿酯酶活性雙重作用的新型促胃腸動力藥物。本文主要介紹其中的幾類促胃腸動力藥物。
【關鍵詞】促胃腸動力藥物；多巴胺受體拮抗劑；伊托必利
1多巴胺受體拮抗劑
胃腸道有較多的多巴胺受體表達，多巴胺能夠降低食管下括約肌的節律和胃內壓力，影響胃竇、十二指腸運動的協調性，多巴胺這些影響效應是通過激活多巴胺能受體起作用，但也有學者認為是通過腎上腺素受體起作用，該學者進一步通過動物活體研究認為多巴胺能通過胃腸道外的受體(如激活中樞神經多巴胺受體)來影響胃腸道動力。
此類主要的代表藥物包括甲氧氯普胺(商品名:胃復安、滅吐靈)和多潘立酮(商品名:嗎叮琳)。胃復安是1964年合成的、臨床上最早應用的促胃腸動力藥，是中樞與外周多巴胺受體拮抗劑。多潘立酮是20世紀90年代末第一個外周多巴胺受體拮抗劑，不易透過血腦屏障，中樞神經系統不良反應少，避免了甲氧氯普胺的中樞不良反應。甲氧氯普胺和多潘立酮作用于多巴胺Dz受體以阻斷多巴胺對消化道平滑肌的抑制作用，尤其是對近端胃腸。Dz受體的興奮與乙酞膽堿遞質釋放呈負反饋調節，甲氧氯普胺和多潘立酮除拮抗Dz受體興奮引起的抑制作用外，也相對增強乙酰膽堿的興奮平滑肌作用。這類藥物可增加食管蠕動，促進胃的排空，同時作用于中樞化學感受器區而具有較強的抗嘔吐作用。甲氧氯普胺還能興奮5-羥色胺受體，有更明顯的胃排空效應。多潘立酮還可以增加胃竇、十二指腸的運動，協調幽門收縮，促進胃排空，井宣維胃腸壁張力恢復正常。
盡管有關甲氧氯普胺的臨床數據資料有限，在500等篇所做的系統評價中沒有一篇隨機對照試驗符合其納入標準，但一些非隨機對照試驗研究結果顯示甲氧氯普胺可能對功能性消化不良患者有效。然而由于甲氧氯普胺易透過血腦屏障進入中樞神經系統，作用于中樞的Dz受體，大劑量長時間的使用可引起錐體外系反應，發生率約10%~20%，使其臨床使用受到一定限制。由于胃復安有注射劑，并有止吐作用，臨床上目前多作為止吐藥臨時使用。
多潘立酮為多巴胺受體拮抗劑，不易透過血腦屏障，中常規劑量應用時不良反應的發生率為2%~7%，主要有口干、頭暈、溢乳、月經不規則等。在500等篇的系統評價中僅有一篇隨機雙盲安慰劑對照試驗被納入(包括40名患者)，該研究顯示多潘立酮療效優于安慰劑，但此試驗的樣本量偏小。多個Meta分析結果亦顯示多潘立酮可改善功能性消化不良患者的臨床癥狀。在德國由粉川開展的一項有關多潘立酮對功能性消化不良的多中心試驗，共納入7834例患者，與胃復安、抗酸劑、Hz受體阻滯劑比較，結果顯示多潘立酮較其他對照組獲得明顯好評。
2伊托必利
伊托必利是一種具有與現有藥物作用機制不完全相同的促胃腸動力藥，為胃腸道動力障礙引起的消化不良癥狀的治療提供了一種新的選擇。伊托必利是通過阻斷多巴胺Dz受體和抑制乙酰膽堿酯酶活性兩方面的機制，不僅能刺激乙酰膽堿的釋放，還能抑制其降解，從而發揮促胃腸動力作用[1]。動物試驗還發現，伊托必利還具有一定的抗嘔吐作用。對多巴胺Dz受體激動劑阿撲嗎啡誘導的狗嘔吐反應模型的觀察發現，口服伊托必利10~100mg能延緩嘔吐發生時間并減少嘔吐次數。
臨床試驗中，在日本一項為期2周的多中心、雙盲、對照、平行研究[2]，伊托必利與西沙必利治療FD的總體癥狀改善率為79．3%和71．9%，兩者無統計學差異。國內4項多中心隨機雙盲對照試驗，對照組均為多潘立酮，結果均提示伊托必利可使FD患者諸多的消化道癥狀消失或得到明顯改善，其療效與多潘立酮相似。但對胃排空的改善率伊托必利是否優于多潘立酮仍有爭論。印度學者在印度進行了一項為期4周的隨機單盲試驗，其結果顯示伊托必利可明顯緩解FD患者的臨床癥狀。在伊托必利安全性方面，動物試驗中發現，伊托必利因具有多巴胺受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制作用，對中樞神經系統、自主神經系統和平滑肌有一定影響，但是各項最小效應劑量均高于促胃腸動力作用的效應劑量。與甲氧氯普胺和多潘立酮相比，伊托必利較少進入腦內。在臨床試驗中，錐體外系癥狀等中樞神經系統不良反應和血催乳素水平增高極少見。10項分別進行的臨床試驗中，受試者對伊托必利耐受良好，未報告有嚴重不良反應。572例患者中有14例報告出現19項不良藥物反應，發生率為24%，且均為輕度不良反應，這些不良反應包括腹瀉、頭痛、腹痛和感覺麻木、眩暈、易激惹、睡眠障礙、厄逆、唾液分泌增多、口干、燒心、便秘、胸背痛及疲乏感，未發現錐體外系反應、溢乳或男性乳房發育等中樞神經系統多巴胺Dz受體阻斷所導致的不良反應?？傊?，目前的臨床研究中，伊托必利治療功能性消化不良癥狀改善率較高，并且沒有嚴重藥物不良反應和實驗室異常的發現。
3其他藥物
膽囊收縮素(CCK-A)受體拮抗劑有隨機雙盲對照試驗顯示其對FD的療效明顯優于安慰劑，但關于CCK-A受體拮抗劑研究較少，仍需進一步的臨床療效研究。
胃動素受體激動劑也能作為促胃腸動力藥物，己知紅霉素及其衍生物是非常有效的胃動素受體激動劑，它通過與胃腸道平滑肌和神經受體作用促進胃動力。但近來報道胃動素受體粼AB-T229不能緩解消化不良癥狀，和安慰劑效果相近;而且還有研究發現其能增加健康志愿者禁食和餐后的胃節律，降低胃擴張導致不適感覺的壓力和容量，說明紅霉素對胃容受性具有不利影響，具有潛在加重消化不良癥狀的可能性，由于有較明顯的不良反應，即限制了其臨床應用，目前一般僅推薦紅霉素靜脈用藥治療胃食管反流和胃輕癱。紅霉素的衍生物EM523、EM574等，有很強的促胃腸動力作用，抗菌活性少或無，但此類藥物仍在研究開發中，還有待臨床試驗的進一步研究。
參考文獻
［1］康信強，劉之武，謝蓓，等.天津市部分居民功能性消化不良的發病情況.中華消化雜志，2007,22(3):19-192.
［2］陳晏湖，鐘智慧，李初校，等.廣東城鎮居民消化不良的流行病學調查.中華內科雜志，2007,37:312-314.
