炎癥性腸病免疫學

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摘要炎癥性腸病是臨床一類病因不明，治療棘手的嚴重疾患，且由于其具有惡變傾向而對患者造成更大的威脅。本文從免疫學的角度綜述了炎癥性腸病病因和發病機理的研究進展，以期能找到特異的治療方法和途徑，阻斷疾病的發展，或者從根本上預防炎癥性腸病的發生。

炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)包潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis,UC）和克隆氏?。–rohn’sdisease,CD)，是胃腎腸道中除惡變外最嚴重的疾病之一，其病因和確切的發病機理目前仍不清楚。一般認為是在遺傳物質基礎上，由于抗原刺激和體內免疫系統的激活，各種環境因素相互作用而引起一種以腸道炎癥為主要表現的慢性疾患[1，2]。目前免疫因素在IBD發病中的作用已經得到肯定且研究日益深入。本文就迄今為止國內外對IBD的病因的發病機理在免疫學上的研究進展作一綜述。

1回顧

多年來，有許多學者提出了IBD的各種致病假說。1984年，Chiodini等[3]首次在CD患者的病變組織中分離出副結核分枝桿菌，隨后Sanderson等[4]應用PCR擴增技術證實并提出了副結核分枝桿菌與CD之間的病因學關系。還有研究認為[5]，機體免疫系統的異常是誘發IBD的重要原因。1992年，Pavli等[6]提出傳入肢理論，認為微生物及飲食等大分子抗原和機體腸粘膜通透性增高是CD發生的因素之一。1996年國際IBD會議上，普遍認為IBD有基因易感性和遺傳特質性，并將飲食、吸煙、產期事件、闌尾切除術、口服避孕藥等列為誘發IBD的危險因素。

2IBD與MHC

IBD與免疫系統的激活及免疫細胞產物之間的關系非常密切。無論細胞免疫還是體液免疫，人類白細胞抗原（HLA）的限制在免疫反應中起了關鍵作用。正常的結腸上皮不表達HLA-Ⅱ類抗原，但在IBD活動期卻具有表達能力，使得上皮細胞成為抗原提呈細胞而導致進一步的免疫激活。Toyoda等[7]用分子學基因分類及結合使用PCR等位基因特異性寡核苷肽雜交技術系統研究了HLA-Ⅱ類基因與IBD的關系。結果表明，CD患者的HLA-DR1出現率增加（P＜0.05)，UC患者的HLA-DR2出現率增加（P＜0.01)，而HLA-DR4與HLA-DRw6出現率均減少（P＜0.05）。Masuda等[8]研究則發現，DR4出現在左半結腸的頻率比全結腸炎高，DRw11-DR2結合型在全結腸炎患者中有非常高的檢出率，而在患者行結腸切除術后，DRw11出現率減少。

3IBD與抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）

ANCA是一組針對中性粒細胞和單核細胞顆粒蛋白的特異性抗體。近幾年ANCA與IBD的關系是研究熱點之一，進展很快，已證實大部分UC患者血清中存在ANCA。ANCA采用免疫熒光檢測可分為胞漿型（cANCA）和核旁型（pANCA），后者與IBD相關。對pANCA研究發現普遍人群中陽性率為2.9%，CD患者陽性率為10%~20%，而UC患者的陽性率達50%~85%。反映了病變過程中機體存在免疫功能紊亂。由于ANCA在UC患者中呈家族聚集現象，有希望成為UC較特異的血清標記物[9]。

4IBD與血小板異常[10，11]

近年來研究發現IBD患者存在著血小板形態和功能的異常，表現為血小板體積縮小，活化增加，促炎和促血栓作用增強，在IBD粘膜損傷中起重要作用。血小板活化可釋放出多種炎性介質，如血小板活化因子（PAF），12-羥二十烷四烯醇酸（12-HETE）、轉化生長因子β（TGFβ）、氧自由基等，促使其他炎癥細胞聚集、趨化、或者通過調節其他炎性細胞活性，參與IBD腸粘膜的炎癥反應。如可激活中性粒細胞釋放大量PAF，后者進入腸系膜血循環，可延長或促進血小板活化。致敏的血小板接觸適當抗原可使其表面的IgE受體活化產生自由基，氧自由基不僅能造成細胞毒性損傷，還可作為促進血小板活化的介質，從而形成惡性循環，導致腸粘膜的病理損傷。關于血小板異常的發生機制，有待于進一步的研究闡明。

5IBD與NO[12，13]

大量資料證實，NO參與了UC發生過程中的炎癥和組織損傷。對UC活動期患者的結腸粘膜作還原型輔酶Ⅱ（NADPH）檢測發現：粘膜隱窩中還原型輔酶Ⅱ依賴性黃遞酶（NADPH-diaphourase,Nd）染色增多，表明在UC中有一氧化氮合酶（NOS）誘導存在。NOS分為原生酶（cNOS）和誘生酶（iNOS）兩種，在UC結腸粘膜層主要以iNOS為主。NO在UC炎癥過程中充當了雙重角色，即NO既有保護作用，又有殺傷毒性和促炎作用。在炎癥初期，可抑制激活的巨噬細胞和T細胞的功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時抑制髓過氧化物酶的活性，保護上皮屏障及促進上皮修復。隨著炎癥的發展，大劑量NO由iNOS催化產生，從而一方面可通過伴隨產生的自由基損傷組織，另一方面啟動機體免疫防御系統，如巨噬細胞、中性粒細胞，抑制靶細胞內DNA復制，或者介導細胞內傳遞，降低靶細胞內cAMP/cGMP比例，激活NK、LAK細胞，直接增強其細胞毒性。若作用過強，即可造成正常組織的損傷。

6IBD與細胞因子(cytokkines,CK)[14-16]

CK是免疫效應細胞間的信息傳遞中介，主要由活化的T細胞產生，與IBD發病有關的CK包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IFN-γ和TNF-α等。CK既可以使大量的T細胞，尤其是CD4+T細胞迅速分裂、增殖，形成致敏淋巴細胞，又可以活化粒細胞、增強NK細胞和LAK細胞的殺傷力，并誘導粘附分子表達及肥大細胞脫顆粒，以增進炎癥反應。根據已有的研究資料，認為IL-1、IL-2在IBD發生中起的作用非常重要。T細胞活化產生的IL-2可通過激活T細胞、B細胞和巨噬細胞產生多種CK，從而參與IBD的炎癥過程。TNF-α也是CD粘膜損傷的重要介質。用抗TNF抗體和重組人IL-10、IL-11治療CD病人，已發現可以使腸道炎癥很快消退。IBD炎癥粘膜的內皮細胞成為抗原提呈細胞向CD4+T細胞提呈MHC-Ⅱ類抗原后，也有誘導CK異常表達。

7IBD與其他

TCR在T細胞發生效應過程中起了重要的作用。Waters等[17]發現TCR-a缺陷小鼠在8~9月齡時可自發IBD，而在1周齡時感染Cryptosporidiumparvum后，4周齡時即可誘發IBD，兩者病變相似，即在腸粘膜固有層內均有單核細胞的浸潤和增殖。加速IBD發生的機制目前尚不明確，但由此可看出TCR在維持正常非炎癥的腸道免疫調節中可能起著潛在作用。

Vainer等[18]研究認為，選擇素（E-、P-和L-）及它們的配體、ICAM-1、VCAM-1、VLA-4和整合素β等細胞粘附分子（CAM）在UC和CD患者腸病變中有重要作用。用于治療IBD的經典藥物一糖皮質激素和5-氨基水楊酸的作用機制即部分與CAM的合成與功能有關。另外，在IBD患者局部粘膜和血清中均還檢測到較高的LTB4、LTC4、LTD3、LTE4、組胺、前列腺素及未分化胸腺細胞等，認為均可能與IBD發病有關。

8小結與展望

一般來說，免疫系統的慢性激活都有其始動因素存在：隱性感染；粘膜通透性增高；內皮細胞向T細胞遞呈抗原增多；在免疫調節上出現有利于發生慢性免疫反應的一些微小變化。IBD盡管與免疫因素關系非常密切，但也不似經典的自身免疫性疾病。Fiocchi等[19]曾對131例IBD病人及其健康家屬作了抗腸上皮抗體測定。結果表明，該抗體引起的特異性細胞溶解率在IBD組要遠遠高于普通胃腸道疾病對照組和自身免疫性疾病組。

Yang[20]把IBD的可能發病機理描述成兩個階段：第一階段，某種始動損害因子在其他因素促進下，作用于腸粘膜并導致組織損傷。這些損害因子可來源于腸腔內的刺激物，如食物抗原或特續存在感染的微生物。同時，粘膜屏障本身存在缺陷，使其得以穿過粘膜。粘膜免疫系統的調節也有異常，或者因為機體對腔內刺激物的粘膜反應起下調作用的反饋機制有缺陷，于是對刺激發生過度反應；疾病發生的第二階段包括炎癥反應的展開與擴大。幾種類型的細胞，包括淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和肥大細胞，聚集在最初損害的部位。這些免疫和炎癥細胞繼發產生一系列的介質，如CK、廿烷類（Eicosanoids)、自由基及補體通路的成分，最終導致IBD的發生。

總之，IBD病因和發病機制復雜，涉及到免疫學、遺傳學、分泌學以及環境因素等多方面的問題。研究IBD的致病機理是為了能找到特異的藥物，阻斷疾病的發展，或者從根本上預防IBD的發生。相信隨著對IBD研究的深入，必將全面的認識醫學上這一頑癥，并發現更多更有效的藥物以使患者獲得痊愈。

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