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百年來研究家們從不同角度,應用各種研究手段對原發性肝癌所進行的研究已取得可喜的成績。然而迄今為止原發性肝癌、主要是肝細胞癌(HCC),仍然是在世界范圍內,特別是亞非地區威脅人類健康的大敵之一,而且其發病率在我國及全球范圍內仍呈上升趨勢,不容忽視。故當前早期發現、早期診斷和早期治療依舊是肝癌的防治關鍵。
一、尋找肝細胞癌的最早可測的生物學標志
依據細胞學標準,在肝的癌變中發現亮細胞、嗜酸性細胞、中間細胞、嗜堿性細胞及混合細胞灶,這些細胞群雖具有明顯的形態學標志,但并不是顯示腫瘤性生長的特征。因此,從組織學水平可將其視為表型上有改變而尚不具備腫瘤特征的細胞群。然而這種細胞群較之周圍肝實質細胞卻具有更高的,發展為良性或惡性肝腫瘤的危險性。對這些肝細胞群的酶細胞化學研究證明:肝腺瘤主要由亮細胞或混合細胞組成。這類細胞胞漿內有大量糖原儲存,細胞葡萄糖-6-磷酸酶和糖原磷酸化酶活性均降低,而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性卻明顯增高。此類細胞進一步發展為嗜堿性細胞,胞漿內糖原消失。這些觀察提示,糖原儲存于肝細胞具有高的癌變傾向。
實驗研究結果與人類HCC的發生過程在許多方面是一致的。并特別注意到糖原在肝細胞中的堆積與HCC發生的關系。在許多肝細胞腺瘤、結節性肝細胞增生灶及肝細胞腺樣增生灶內的肝細胞,均主要為富于糖原的亮細胞和毛玻璃樣細胞。特別有意義的是,先天性肝糖原(主要為Ⅰ型糖原)儲存性疾病患者,如能存活至青春期后,則通過CT、活組織檢查及尸檢多可發現肝腫瘤(腺瘤或癌),從而表明先天性糖原代謝異常具有特別高的肝腫瘤發病的危險性,這在實驗性或人體肝癌的研究中仍具有普遍性和重要意義。
二、肝癌發生中“反祖”現象的啟示
任何細胞癌變的早期都會出現細胞分化能力的喪失,細胞形態及功能停留在幼稚細胞階段,對人體及實驗動物HCC細胞DNA含量倍體水平的分析也證實了這一點。正常大鼠肝臟4倍體(4C)肝細胞群體占69.6%,2C肝細胞群體為23.5%,這與人體肝細胞DNA倍體是一致的。但新生大鼠肝臟幾乎全為2C肝細胞群。隨鼠齡增長和肝臟發育,以4C為主的多倍體肝細胞迅速增多,并最后取代2C肝細胞群而形成成年大鼠肝臟的主要細胞群體。在誘癌過程中,無論致癌劑的種類或誘癌方式有何不同,均遵循如下規律:早期出現并呈持續性2C肝細胞群體的“反祖”性增生,隨病變發展,2C肝細胞群體增生加重,并最終取代4C肝細胞群,而成優勢群體。肝癌形成后癌細胞則以非整倍體細胞群占主導地位。實驗研究的結果與人體肝癌發展十分近似。對人體肝癌DNA含量的研究表明,當腫瘤直徑<3cm時,細胞主要為二倍體,當其直徑>3cm時,DNA含量則以異倍體為主。因此認為,這段時間可能是肝細胞生物學特性發生明顯改變的重要時期。人和動物實驗也證實,肝細胞DNA含量2C增殖是肝癌前病變的一個重要生物學標志。但動物肝內2C的增殖出現于誘癌早期階段,比人體所測2C細胞的出現為早,這可能是由于對人體肝癌變早期難以進行DNA普查的緣故。。
肝癌患者血清中多有甲胎蛋白(AFP)的異常出現,這一“反祖”現象被用作檢測肝癌的指標之一。
三、癌基因表達與肝癌發生
隨著科學技術的發展,肝癌的研究已由組織、細胞水平發展到分子水平,由細胞病理學進入分子病理學領域。大量研究表明,HCC發生過程中,有多種癌基因的異常表達,并可能涉及肝細胞中多達10余種DNA序列的分子或基因改變。深入了解HCC發生過程中各種癌基因改變狀況和出現規律及其相互聯系,對闡明HCC發生機制是十分必要的。
研究表明,c-myc、N-ras、H-ras等癌基因在HCC發生的早期階段已有異常表達,其協同作用是HCC啟動的重要分子事件,其中H-ras的異常表現出現較晚,而在肝癌形成的促進階段起重要作用。肝癌病變進一步發展,N-ras表達轉陰,此時細胞形態已具惡性轉化特征,因此認為,N-ras表達消退的現象,可視為判斷細胞惡性轉化或癌前病變的指標[1]。
野生型p53基因是一種隱性腫瘤抑制基因,它的失活是大多數人類腫瘤中最常見的遺傳學改變。野生型p53缺失或突變可大大增強對腫瘤的易感性。原發性HCC細胞中p53基因突變已為多位學者的工作所證實[2],但所報道的突變率從10%~60%不等,這可能與所用檢測方法的敏感性不同有關。聚合酶鏈反應-單鏈構象多態性分析(PCR-SSCP)法檢測基因突變的靈敏度和準確性均較高,對基因突變的檢出率可高達90%以上。
MDM2也被證實與人體HCC的發生有密切關系,是致瘤性很強的基因,其低水平的表達也表明細胞成瘤性增強。p53基因與MDM2間存在一定關系。p53基因的缺失或突變可引起p53蛋白功能喪失,也可通過與多種其他蛋白包括MDM2蛋白相結合而使其失去抑癌功能。MDM2過度表達還可使惡性腫瘤細胞逃脫p53對細胞生長的控制作用,此時即便無p53突變和功能喪失,也是如此[3]。
肝的癌變過程是多基因協同作用的結果,是各種癌基因乃至包括多種細胞因子在內的一種網絡調節的復雜過程。深入掌握各基因在HCC發生中的確切作用,理順復雜網絡調節因子間的相互作用關系,抓準關鍵所在,對未來開展肝癌的基因治療將會有重要意義。
四、肝癌轉移的分子學基礎
轉移是惡性腫瘤最重要的生物學行為。資料表明,80%以上惡性腫瘤患者的死因為腫瘤轉移。
nm23是一種抑制腫瘤轉移的基因,它的表達與腫瘤的轉移潛能及預后有關。在未轉移肝癌中,nm23陽性表達率明顯高于已有轉移者,提示nm23表達降低能促進肝癌細胞的轉移[4]。
肝癌細胞的轉移潛能還與鈣離子依賴性粘附分子功能喪失有關。肝細胞粘附分子(L-CAM)介導的癌細胞間連接的減少,是肝癌細胞轉移的前提。
細胞間粘附分子-1(ICAM-1)基因在人肝癌細胞中的過度表達是肝癌轉移過程中的又一重要分子水平改變,ICAM-1作為宿主T淋巴細胞膜上的整合蛋白淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)的配體,參與白細胞粘附過程。肝癌細胞通過ICAM-1與淋巴細胞接觸,不但可減少癌細胞間的同種粘附作用,還可增加肝癌細胞與腫瘤浸潤淋巴細胞的粘附,使癌細胞得以由原發灶向遠處擴散。
肝癌轉移涉及的范圍較廣,重要的是,如何力求將癌細胞阻遏在轉移的萌發階段。
五、展望
腫瘤研究的根本目的在于防治,其關鍵則在于闡明肝癌的發病機制,從而尋找和捕捉高度敏感的肝癌特異性標志物,建立最早而又可靠的診斷肝癌的方法。為早期治療提供前提乃當務之急。
就研究途徑而言,經典及現代形態學方法與分子水平的方法相結合,以及實驗與臨床相結合乃必由之路。目前可供參考的方法如應用逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)及Southern印跡法測定循環血中的肝細胞特異白蛋白及AFPmRNAPCR產物來判斷循環血中有無HCC細胞存在,并預示是否已形成肝癌轉移,不失為一個較好的方法[5]。
又如,基于惡性疾病相關性DNA結合蛋白2(MAD2)在HCC患者血漿中的平均濃度顯著高于正常及慢性肝病患者,因而提示HCC患者血漿MAD2含量的檢測對臨床可能具一定意義[6]。
此外,用新的凝集素親和電泳及抗體親和印跡法對HCC患者與良性肝病患者血中巖藻糖基化AFP作比較檢測的結果發現,HCC患者AFP巖藻糖基化指數(lucosylationindex)顯著高于良性肝病患者(P<0.0001),因而巖藻糖基化AFP的測定亦可用于兩者的鑒別診斷及肝癌的早期診斷[7]等等。
總之,原發性肝癌的極早期發現和診斷,仍是當前和今后一段時間內困擾其防治的關鍵問題,人們期待著肝癌病理研究為解決這一問題作出貢獻。
參考文獻
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2BardeesyN,BeckwithB,PelletierJ.Clonalexpansionandattenuatedapoptosisinwilms′tumoersareassociatedwithp53genemutations.CancerRes,1995,55:215-219.
3HainesDS,LandersJE,EngleLT.Physicalandfunctionalinteractionbetweenwild-typep53andmdm2proteins.MolCellBiol,1994,14:1171-1178.
4黃蓓,武忠弼,阮幼冰.人肝癌nm23的表達及其與轉移的關系.臨床與實驗病理學雜志,1997,13:25-26.
5WongIH-N,LeungT,HoS,etal.Semiquantificationofcirculatinghepatocellularcarcinomacellsbyreversetranscriptasepolymerasechainreaction.BrJCancer,1997,76:628-633.
6趙景民,翟為溶,張月娥,等.肝細胞癌整合蛋白α5β1纖維連接蛋白及其降解片段的表達.中華病理學雜志,1997,26:65-69.
7ZaninottoM,UjkaF,LachinM,etal.Lectin-affinityelectrophoresisforthedetectionofAFPmicroheterogeneitiesinpatientswithhepatocellularcarcinoma.AnticancerRes,1996,16:305-30.