慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥

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摘要氣道炎癥尤其小氣道炎癥是慢性阻塞性肺疾病的主要病變及發病的主要原因，本文就其氣道炎癥的細胞學改變及細胞因子與氣道炎癥的關系作一簡要綜述，以期提高對本病的認識。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是常見的呼吸道疾病，發病率及死亡率均較高，雖然一直受到廣泛重視，但目前仍缺乏有效的防治方法。現認為COPD是具有氣流阻塞為特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫，而氣道炎癥尤其是小氣道炎癥是COPD的主要病變及發病的主要原因，然而目前對其氣道炎癥的本質，特點及其炎癥機制認識尚不十分明確，本文就有關COPD氣道炎癥的研究進展作一簡要的綜述，以期提高對本病的認識。

1COPD氣道炎癥細胞學改變及特征

COPD氣道炎癥的主要病變部位在小氣道，其氣道炎癥是涉及多種炎癥細胞相互作用的一種慢性炎癥。以往由于COPD患者大多伴有中～重度的肺功能障礙，難以接受有創傷的檢查，以至COPD氣道炎癥的研究不象支氣管哮喘研究那么深入。近年來通過COPD患者痰液、支氣管肺泡灌洗液（BALF）和支氣管粘膜組織活檢等檢查方法，對其氣道炎癥的細胞學改變進行研究，發現COPD氣道細胞學改變以中性粒細胞、淋巴細胞和肺泡巨噬細胞為主。

1.1中性粒細胞

Ronchi等[1]通過痰液檢查，發現COPD患者痰中中性粒細胞比例明顯增高，占47.5%，而健康對照組僅為8.8%，支氣管哮喘組為14.4%，且COPD組痰中嗜酸粒細胞，肺泡巨噬細胞和淋巴細胞與健康對照組比較均不高，說明COPD患者氣道腔內的主要炎癥細胞為中性粒細胞，這與Lacoste等[2]的報道相符合。Lacoste檢查患者的BALF，發現單純慢性支氣管炎組[FEV1為（98.4±11.3）%]和COPD組[FEV1為（51.2±14.3）%]的BALF細胞總數較正常對照組和支氣管哮喘組明顯增多，在細胞分類上則主要表現為中性粒細胞明顯增高，特別是COPD組遠較單純慢性支氣管炎組明顯增高。Lacoste還進一步發現上述單純慢性支氣管炎及COPD患者BALF中性粒細胞髓過氧化物酶（MPO）增高，其中以COPD患者增高最為明顯。Keatings[3]的研究亦證實，COPD患者痰中性粒細胞及MPO明顯增高，提示COPD氣道內中性粒細胞呈明顯活化狀態。Keatings的進一步研究發現COPD患者痰中性粒細胞與FEV1呈明顯的負相關，r值高達-0.62以上研究結果提示中性粒細胞是COPD氣道腔內的主要炎癥細胞，并呈現高度活化狀態，在COPD氣道炎癥及其氣道阻塞中發揮重要作用。此外，COPD患者痰及BALF中中性粒細胞和MPO明顯升高，亦是鑒別COPD和支氣管哮喘氣道炎癥的較好指標。

1.2嗜酸粒細胞（EOS）

眾所周知，EOS在支氣管哮喘氣道炎癥中的重要地位及作用已得到公認，但有關EOS在COPD氣道炎癥中的作用則報道不一。有部分報道認為COPD患者氣道腔及氣道壁EOS均不增加，與正常人相似，EOS與COPD患者氣道炎癥關系不明顯。Lacoste[2]雖然發現COPD患者BALF及支氣管活檢組織中EOS數增加，與支氣管哮喘組差異不顯著，但COPD患者EOS不脫顆粒，且嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）水平不增高，顯示COPD患者氣道EOS無活性，在COPD氣道炎癥中無明顯作用。但Keatings等[3]最近的研究發現COPD及支氣管哮喘患者痰中EOS、ECP和嗜酸粒細胞過氧化酶（EPO）均較正常人明顯增高，而Saetta等[4]報道在COPD急性加重期痰中及支氣管活檢組織中EOS數均較COPD緩解期明顯增高，Riise等[5,6]的研究亦支持COPD患者痰及BALF中ECP水平明顯增高，以上研究則提示COPD氣道EOS呈脫顆?；钚誀顟B，并與COPD氣道炎癥損害密切相關，無論在COPD緩解期或急性加重期均參與氣道致炎作用。以上有關EOS在COPD氣道炎癥作用不一致的報道，可能與作者病例選擇有一定關系，由于臨床上存在部分COPD合并哮喘或哮喘合并慢性支氣管炎的病例，這部分患者的氣道炎癥可能同時存在中性粒細胞和EOS活性增高的現象，有關EOS在COPD氣道炎癥中的作用還有待進一步研究。

1.3淋巴細胞

COPD患者支氣管粘膜活檢及手術肺切除標本顯示COPD氣道確實存在粘膜充血水腫，粘液腺體增生，管壁纖維化及管壁炎癥細胞浸潤等病理改變。目前的研究[7-9]認為COPD的氣道壁炎癥細胞浸潤主要是淋巴細胞，而不是管腔內的主要炎癥細胞中性粒細胞。O´shaughnessy等[7]通過對單純慢性支氣管炎組[FEV1（98.5±12.9）%]及COPD組[FEV1（59.7±10.0）%]患者的支氣管活檢標本進行免疫組化分析，并與正常人相比較，發現COPD患者CD45（總白細胞）增高，單純慢性支氣管炎組CD45正常，以上兩組CD3+（T淋巴細胞）均較正常人明顯增高，COPD組CD8+亦較正常人顯著增加，但CD4+則不高，單純慢性支氣管炎組及COPD組CD4+/CD8+均較正常人明顯下降，且COPD患者CD8+增高與FEV1下降有一定的相關性，r=-0.42。Stefano等[8]進一步研究發現COPD支氣管粘膜CD3+浸潤較不伴氣流阻塞的慢性支氣管炎組更明顯，并且CD3+與FEV1呈負相關，r=0.46。以上結果顯示COPD氣道壁有明顯的炎癥細胞浸潤，其炎癥細胞主要為T淋巴細胞，且T淋巴細胞浸潤隨著慢性支氣管炎及COPD病情發展而加重，由于T淋巴細胞可通過釋放多種淋巴因子參與炎癥反應，所以T淋巴細胞浸潤在COPD氣道炎癥過程及氣道阻塞中發揮重要作用。

1.4其它細胞

肺泡巨噬細胞（AM）也參與了COPD氣道炎癥過程，O´shaughnessy等[7,8]報道COPD患者支氣管粘膜存在明顯CD68+AM浸潤，這在COPD較單純慢性支氣管炎更明顯，認為氣道粘膜的AM浸潤亦是COPD氣流阻塞的原因之一。此外，與支氣管哮喘關系密切的肥大細胞無論在COPD患者的痰、BALF以及支氣管活檢組織中均未見有明顯增加，與正常人無差異，提示肥大細胞不參與COPD的氣道炎癥過程。

2細胞因子在COPD氣道炎癥中的作用

目前有關細胞因子、炎癥介質與COPD氣道炎癥的相關研究還很少，最近已有一些學者注意到細胞因子與COPD氣道炎癥的關系，其中白介素-8（IL-8）與COPD氣道炎癥的關系已引起人們的重視[5,6,10,11]，目前發現COPD患者痰中及BALF中IL-8水平顯著增高，與哮喘患者比較差異有顯著性，且IL-8與MPO的相關性高達0.87，IL-8與EOS亦有一定的相關性（r=0.53），并且COPD患者痰中IL-8水平升高與FEV1的下降存在著較密切的關系，兩者相關性高達-0.78。以上結果顯示IL-8與COPD氣道中性粒細胞活性增高以及氣道阻塞密切相關，目前所知IL-8系一種多源的細胞因子，是強有力的中性粒細胞及T淋巴細胞的趨化因子，可在αα腫瘤壞死因子（TNF-α）以及IL-1的誘導下合成與釋放。Kwon等[12]報道在體外培養人呼吸道上皮細胞TNF-α可致IL-8mRNA和蛋白表達增加，并具有濃度和時間依賴性，且這一效應可被地塞米松所抑制。Keatings等[10]報道COPD患者痰中TNF-α和IL-8均明顯增高，說明在COPD氣道炎癥過程中INF-α可能是作為強有力的誘導劑使IL-8的合成和釋放增加，而IL-8水平升高其趨化作用使氣道管腔內中性粒細胞聚集及管壁T淋巴細胞浸潤，并使其活性增加，從而在COPD氣道炎癥的發生發展過程中以及氣道阻塞中發揮重要作用。

粘附分子對白細胞由血循環向炎癥部位游出并在炎癥組織浸潤起重要作用，Stefano等[13]報道COPD患者支氣管粘膜粘活檢組織顯示其氣道壁基底細胞間粘附分子（ICAM-1）及血管E-選擇素表達均增加。Riise等[14]亦發現COPD患者血及BALF中ICAM-1均增高，血清E-選擇素水平亦較正常對照組明顯增高，且E-選擇素水平與患者FEV1下降明顯相關，以上資料提示細胞粘附分子參與了COPD氣道炎癥的形成過程，可能在中性粒細胞由血循環向氣道腔內游出以及T淋巴細胞在氣道壁浸潤發揮重要作用。

綜上所述，COPD確實存在慢性氣道炎癥，通過以上研究資料可看出，COPD氣道炎癥雖然與支氣管哮喘氣道炎癥有某些共性，兩者均為有明顯T淋巴細胞和AM浸潤的慢性氣道炎癥，但兩者還是有著顯著的區別，也即兩者的氣道炎癥本質不同，而COPD氣道炎癥較支氣管哮喘更復雜，這可能也是COPD治療困難的原因之一。從目前的研究資料可以認為COPD氣道炎癥是以管腔內中性粒細胞聚集為主，管壁則以T淋巴細胞及AM浸潤為主要特征，EOS在COPD氣道炎癥中的作用尚無定論，而IL-8、TNF-α以及粘附分子等細胞因子作為主要的炎癥介質參與了COPD氣道炎癥的發生發展過程。

COPD氣道炎癥的病因及形成機制是復雜的，目前的研究資料尚不能充分闡明COPD氣道炎癥的本質及發病機制，人們已注意到吸煙與COPD氣道炎癥存在著密切關系，并且已越來越認識到氣道慢性炎癥在COPD發生發展中的重要性。氣道炎癥無論在COPD急性加重期和緩解期均始終存在，其氣道炎癥可能在COPD的氣道重塑、氣道阻塞以及肺動脈高壓的發生發展過程中均起著至關重要的作用。但目前關于這方面的認識和研究還很不足，對COPD氣道炎癥特別是緩解期的治療尚缺乏有效的措施，這些均有待于今后進一步深入研究，有關COPD氣道炎癥的本質及其形成機制以及探索有效的治療方法應是今后COPD和肺心病防治研究的重點方向。

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