糖尿病胰島素抵抗

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【關鍵詞】糖尿病

2型糖尿病是一類異質性疾病，是以胰島素抵抗為主的胰島素相對缺乏，或胰島素分泌受損為主的伴或不伴有胰島素抵抗所致的。久病可引起多系統損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管等組織的慢性進行性病變，引起功能缺陷及衰竭。病情嚴重或應激時可發生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。本病使患者生活質量降低，壽限縮短，病死率增高，因此，應積極防治。

1流行病學

2型糖尿病是一種全球性的流行性疾病，最近世界衛生組織（WHO）的資料表明，當前全球大約有1.5億的糖尿病患者，到2025年將達到3億人［1］。多發生在成人。而且其患病率還在日益增高。其中歐美發達國家糖尿病所致的死亡人數僅次于心血管疾病和腫瘤居第三位，為了尋求更有效的防治措施，醫學家對糖尿病的流行特征、地理分布、人群發病年齡、發病季節、環境因素與糖尿病的發病關系進行了深入的調查研究。

1.11型糖尿?。↖DDM）發病率和地區性世界各國1型糖尿病的患病率為0.07‰～3.4‰［1］。1型糖尿病發病年齡有兩個高峰，一個高峰為5～8歲，另一個高峰為11～12歲，所以要加強預防，合理飲食結構，科學生活，避免不利于環境因素影響。1型糖尿病發病率有明顯季節性，據報道：IDDM夏季發病較少，而秋冬季節最多。發病的季節性提示IDDM與病毒感染有關，病毒感染于具有遺傳易感性的個體，最易損害胰島，引發糖尿病［2］。

1.22型糖尿病發病率和地區性2型糖尿?。∟IDDM）在沒有開發的地區很少見，但隨著生活方式不斷現代化，發病率逐漸增高，同一種族的人在城市里居住者發病率明顯高于鄉村居住者。本病的發生與環境因素有密切關系，環境因素包括飲食、體力活動減少、肥胖、應激及某些毒素。發達國家成人中2型糖尿病患病率達2%～5%，發展中的國家有的高達30.3%［3］。

我國隨著經濟發展，城市化，人口老齡化，糖尿病發病率明顯增加。

2病因和發病機制

糖尿病的病因尚未完全闡明，目前公認糖尿病不是單一病因所致的疾病，而是復合病因的綜合征。發病與遺傳、自身免疫及環境因素有關。從胰島素B細胞合成和分泌胰島素，經血循環到達體內各組織器官的靶細胞，與特異受體結合，引發細胞內物質的代謝，在這整體過程中任何一個環節發生異常均可導致糖尿病。

2型糖尿病T2DM有更明顯的遺傳基礎，在發病年齡（多見于成年人而非青少年）、發病機制（胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷而非胰島B細胞自身免疫破壞）和治療上均有不同。其危險因素包括老齡化、現代社會西方生活方式（體力活動減少、超級市場高熱量方便食品可口可樂等）、身體肥胖。目前認為T2DM的發生、發展可分為4個階段。

2.1遺傳易感性多年來，通過一系列研究包括孿生子的發病共顯性研究、家族聚集發病情況、高患病率人群患病情況調查以及有相同環境條件的不同種族發病情況調查，一致認為T2DM有較強的遺傳傾向，但細節未明，普遍認為它還是一個單一疾病，可由多基因變異引起，在病因和表現型上均有異質性。臨床上所見的T2DM病例可能是一個混合群。

此外，其發病也與環境因素有關，包括人口老齡化、營養因素、中心性肥胖（又稱腹內型或內臟型肥胖），體力活動不足、都市化程度、子宮內環境以及應激、化學毒物等。子宮內營養環境不良可致胎兒體重不足，而低體重兒在成年后肥胖則易發生及胰島素抵抗的機會大增。此外，“節約基因型（thriftygenotype）”學說認為，人類在進化、生存斗爭中，逐漸形成“節約基因”，使人在食物不足的環境下，節約能量，以適應惡劣環境。當食物充足時，此基因繼續起作用，過多能量規程使人肥胖，致胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗，成為誘發糖尿病的潛在因素之一。

2.2胰島素抵抗和B細胞的功能缺陷胰島素抵抗（IR）是指機體對一定量胰島素的生物學反應低于預計正常水平的一種現象。IR和胰島素分泌缺陷（包括兩者的相互作用）是，在普遍T2DM發病機制的兩個要素，在不同患者兩者的程度有差別，在同一患者的不同時候兩者的程度也有波動，兩者在T2DM發生前多年即已存在。IR可引起一系列后果，由于胰島素對其靶組織的生理作用降低，胰島素介導下骨骼肌、脂肪組織對葡萄糖的攝取、利用或儲存的效力減弱，同時對肝葡萄糖輸出（HGO）的抑制作用減弱，HGO增加，為克服這些缺陷，胰島B細胞代償性分泌更多胰島素（高胰島素血癥），以維持糖代謝正常，但隨著病情，仍然不能使血糖恢復正常的基礎水平，最終導致高血糖。

另一變化是胰島素分泌異常，正常人靜脈注射葡萄糖所誘導的胰島素分泌呈雙峰，早期分泌高峰（第一相），出現在頭10min，隨后迅速下降，如繼續維持滴注葡萄糖，在隨后的90min逐漸形成第二個峰，胰島素分泌率持續增長，達平頂后維持一段時間。T2DM患者胰島素分泌反應缺陷，第一分泌相缺失或減弱，第二個胰島素高峰延遲，并維持在較高則不能回復到基線水平，因而有些患者在此階段可出現餐后低血糖。隨著病情進展，血糖可逐漸升高。開始時，餐后高血糖刺激的胰島素水平升高能使空腹血糖恢復正常，但隨著胰島素B細胞功能缺陷的發展，會發展為空腹高血糖。持續高血糖的刺激促進高胰島素血癥的發展，使胰島素受體數目下降和（或）親和力降低，加重胰島素抵抗。也有一些病例，隨著嚴重高血糖的發展，血胰島素水平下降。胰島素抵抗和B細胞功能缺陷哪一個為原發，以及基因缺陷在這種情況下的作用目前尚未明了。目前大多數認為IR已存在，但B細胞缺陷不能代償時才出現T2DM。有研究指出，從血糖升高至出現臨床癥狀的期間平均可長達7年，此期間對糖尿病的初級預防改變重要，生活方式改變、均衡飲食、提倡體力活動，改變不良環境因素均有助于延緩糖尿病的發生，降低患病率。

2.3IGT和IFGIGT（impairedglucosetolerance，糖耐量減低）是葡萄糖不耐受的一種類型，現普遍將其視為前期。IFG（impairedfastingglycaemia，暫譯為空腹血糖調節受損）指一類非糖尿病性空腹高血糖，其血糖濃度高于正常，但低于糖尿病的診斷值（界定標準見診斷）。IGT和IFG兩者均代表了正常葡萄糖穩態和糖尿病高血糖之間的中間代謝狀態，表明其調節（或穩態）受損。兩者有不同的患病率、發病機制和病理生理。正?？崭寡堑木S持取決于有足量基礎胰島素分泌能力，以及肝對胰島素足夠的敏感性以控制肝葡萄糖輸出（HGO），這些代謝機制異常則表現為IFG。在糖負荷（例如口服葡萄糖耐量試驗OGTT）過程中，對碳水化合物吸收的正常反應是既要抑制HGO，又要加強肌肉和肝對葡萄糖的攝取，這需要胰島素釋放迅速增加，以及肝和肌肉對胰島素有足夠的敏感性。IGT與外周組織胰島素抵抗有關，尤其在骨骼肌（餐后葡萄糖轉移后的主要儲存部位）。目前認為IGT和IFG均為發生糖尿病的危險因素，是發生心血管病的危險標志。

2.4臨床糖尿病此期可無明顯癥狀，或逐漸出現代謝紊亂癥狀群，或出現糖尿病并發癥的表現，血糖肯定升高，并達到糖尿病的診斷標準。

3診斷

（1）1980年以來，國際上通用WHO的診斷標準，1997年美國糖尿病協會（ADA）提出修改糖尿病診斷標準的建議，1999年WHO專家委員會公布了協商性報告，1999年10月我國糖尿病學會采納新的診斷標準。如下。①糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）；②空腹血漿葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/L（126mg/dl）；③OGTT試驗中，2hPG水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）。（注：需再測一次，予以才能成立）。（2）兒童糖尿病診斷標準與成人相同。（3）新的診斷標準切點變動的主要依據是數個大組研究表明FPG≥7.0mmol/L時作為糖尿病特異性并發癥的微血管病變的風險率明顯增加，而且FPG和2hPG值在反映高血糖程度的危害性上較為一致。

目前診斷糖尿病值切點未能完全反映其病因以及臨床后果之間的聯系，“診斷糖尿病血糖值”只是選擇性地反映微血管病變的風險，還沒有從早期防治的觀點把心血管病風險明確反映出來，因此，其診斷標準還會不斷修改。

4治療

理想的治療目標是使血糖和糖化血紅蛋白（HbAlc）正常，并且有效防治伴發疾病如高血壓、高血脂，最終減少糖尿病急慢性并發癥。目前糖尿病的治療模式首先是飲食控制，然后1～3種口服降糖藥，最后過渡到胰島素治療，但此時糖尿病患者已經歷了相當長的高血糖時期。因此應考慮是否有必要對2型糖尿病患者盡早使用胰島素治療，以使患者的HbA1c盡早控制在正常水平。2型糖尿病是慢性進展性疾病，UKPDS表明治療早期往往效果很好，但隨著時間的延長，治療效果越來越差，HbA1c水平越來越高［4］。其原因不是患者存在胰島素抵抗或胰島素敏感性下降，而是患者的胰島B細胞功能隨著時間的延長逐漸下降。在確診糖尿病4～6年后，患者的胰島B細胞功能剩余不足20%，此時便需要胰島素替代治療。無論何種原因導致的糖尿病，胰島B細胞的功能紊亂在其發生和發展的自然病程中都起重要作用。在正常人，B細胞維持血糖波動在很窄范圍內的能力非常強，當各種原因導致B細胞的功能下降，使之不能有效地控制血糖時，糖尿病就發生了。在糖尿病發生發展的過程中，B細胞功能的逐漸下降是高血糖逐漸發展的驅動力。與此相反，可以假設如B細胞功能得到恢復，糖尿病就可逆轉到自然的早期階段。

我們知道2型糖尿病大部分人有胰島素抵抗，但是約有四分之一的人就從來沒有過胰島素抵抗，胰島素缺乏應當是一個永恒的原則，經常要兩個并舉。但是，在醫療實踐中，初診時同時照顧了兩者還不夠，還應在隨訪中觀察胰島素抵抗、胰島素缺乏對于血糖份額影響的演變。這種演變非常重要，因此在很短時間里，胰島素抵抗和胰島素分泌的缺乏對于血糖水平控制的作用發生了非常顯著的變化，在剛開始幾天胰島素缺乏是為主的，到后來胰島素缺乏，胰島素抵抗都有，在最后只有加用改善胰島素敏感性的藥，血糖水平才可以控制到正常。B細胞功能在多大程度上是可逆的？胰島素在恢復B細胞有多少價值？這方面國外和國內的專家都做了很多工作。1997年以色列的專家在新診斷的2型糖尿病病人血糖水平非常高的時候，就用胰島素泵強化治療，結果12例中9例不再服用任何降血糖藥物血糖正常。平均有3年不需用藥血糖水平控制正常。

我科對新收治的糖尿病病人10例，發病時間從2個月～3年不等，年齡38～60歲不等，HbA1c8%～11.6%，入院后均給予RRRN強化治療3個月，初時胰島素用量很大，隨后出現低血糖，開始減量到停胰島素，不用任何降血糖藥物，目前達18個月，中國醫生近來證明這種治療使得第一時相胰島素分泌恢復了。這是非常重要的一個發現。從這些實驗里我們看到在血糖水平很高的初診2型糖尿病病人胰島素分泌很少，B細胞功能很差是事實。經一段時間的血糖良好控制以后，胰島素分泌的大幅度增加，B細胞功能明顯改善這也是一個事實。暫時休息，上述情況表明在高血糖的壓力下，B細胞并沒有死亡，他只是暫時休息，高血糖對它有強烈的毒害，但是它還頑強的活著，一旦我們驅除對它造成危害的時候，B細胞可能在很大程度上得到恢復。所以要盡快強化治療，盡早消除高血糖對它的危害，創造一個使B細胞功能恢復的有利條件。

【參考文獻】

1李光偉.對2型糖尿病B細胞功能衰竭和胰島素治療的思考.第三屆諾和諾德論壇，2004，6-9.

2傅祖值.糖尿病，內科學，第6版.北京：人民衛生出版社，2005，787-814.

3紀立農.第二屆諾和諾德論壇，2003，69-71.

4楊文英.國際內分泌代謝雜志，2006，26（3）：195-197.