藥物基因組學(xué)

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1藥物基因組學(xué)的臨床意義

藥物基因組學(xué)的研究涉及儲(chǔ)多藥物，本文僅以以下兩類藥物的基因組學(xué)研究成果來(lái)表述基因組學(xué)對(duì)指導(dǎo)臨床用藥的意義。

1.1氨基糖苷類藥物與耳聾

氨基糖苷類抗生素自1945年問(wèn)世以來(lái)，因其殺菌作用強(qiáng)、抗菌譜較寬且價(jià)格低廉而在臨床上廣為應(yīng)用，但其致耳聾的毒性反應(yīng)也一直困擾著全世界的醫(yī)生。我國(guó)有聽力殘疾2000萬(wàn)人，其中60%～80%為氨基糖苷類藥物中毒所致。

氨基糖苷類抗生素致聾可分為兩類，一類因接受了毒性劑量而致聾；另一類則與遺傳因素相關(guān)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均證實(shí)：線粒體基因第1555位點(diǎn)A-G的均值性點(diǎn)突變和氨基糖苷類誘導(dǎo)的耳聾關(guān)系非常密切。[1]即帶有線粒體A1555G點(diǎn)突變基因，哪怕是僅接受常規(guī)劑量或僅一次接觸氨基糖苷類即可致不可逆的聽力損失。這類耳聾占全部氨基糖苷類抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國(guó)已繪制出不同于西方國(guó)家的耳聾基因突變譜，也已開發(fā)出針對(duì)中國(guó)人的耳聾基因芯片檢測(cè)體系。如能在新生兒出生時(shí)或出生后3天內(nèi)采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，[2]使易感基因攜帶者終生避免使用氨基糖苷類藥物，則可避免“一針致聾”的悲劇。

1.2抗高血壓藥物的選擇與劑量

原發(fā)性高血壓的發(fā)生與環(huán)境因素（生活習(xí)慣、煙酒嗜好等）和遺傳因素關(guān)系密切。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類：利尿藥、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數(shù)情況下醫(yī)生制定治療方案主要根據(jù)病人的年齡、體重、高血壓程度、有無(wú)并發(fā)癥等，憑經(jīng)驗(yàn)、試驗(yàn)性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能取得滿意療效。藥物基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態(tài)性有密切關(guān)系，如能在用藥前測(cè)定病人的基因類型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時(shí)有效的治療、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，也能減少醫(yī)療費(fèi)用的支出。

1.2.1β-受體阻斷藥β-受體阻斷藥通過(guò)降低交感神經(jīng)功能產(chǎn)生降壓作用。影響大部分β-受體阻斷藥代謝的酶是細(xì)胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分為弱代謝型(PM)、中間代謝型(IM)、強(qiáng)代謝型(EM)和超強(qiáng)代謝型(UEM)4種表型。PM的發(fā)生是由于CYP2D6基因突變?cè)斐擅富钚缘娜毕荩诵突颊叽x藥物的能力下降，可導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高,易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對(duì)此基因型病人，臨床用藥應(yīng)減少藥量。IM型者屬于強(qiáng)代謝者中較弱的一部分，因基因突變導(dǎo)致酶活性略微降低，此類病人用藥也應(yīng)適當(dāng)減少劑量。EM是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規(guī)治療劑量有效。UEM則是由于出現(xiàn)CYP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致酶活性的顯著增高，此基因型代謝藥物能力強(qiáng)，從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加藥量，[4]或改用其他藥物。

藥效學(xué)機(jī)制對(duì)β-受體阻斷藥反應(yīng)的影響較藥動(dòng)學(xué)機(jī)制更為重要。體內(nèi)β-受體的數(shù)量和受體對(duì)藥物敏感性的變化是造成個(gè)體對(duì)β-受體阻斷藥反應(yīng)差異的主要原因之一。[5]目前已知β1-受體存在兩種突變,一種位于受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)，另一種位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明：突變型純合子(Gly49及Gly389)對(duì)β-受體阻斷藥反應(yīng)都不及野生型。[4]也就是說(shuō)，由于基因突變，導(dǎo)致患者對(duì)β-受體阻斷藥的敏感性下降；另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì)β-受體阻斷藥或激動(dòng)藥的敏感性也存在著差異，[5]這些差異都影響到β-受體阻斷藥臨床應(yīng)用時(shí)的劑量選擇。

1.2.2噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥是最常用

的基礎(chǔ)降壓藥物，其降壓原理是促進(jìn)鈉水排出，減少有效血容量，并擴(kuò)張外周血管使血壓下降。與噻嗪類利尿藥降壓作用個(gè)體差異相關(guān)的基因有：α-內(nèi)收蛋白（α-adducin）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因、G蛋白基因、編碼WNK酶的基因，此外,NO酶、E298D突變也與噻嗪類利尿藥的降壓效果有關(guān)。[4]

目前發(fā)現(xiàn)α-Adducin具功能意義的突變?yōu)镚460T,大量的研究表明,含至少1個(gè)460T突變基因的患者使用利尿藥的近期效應(yīng)是血壓(包括平均動(dòng)脈壓)下降幅度更大,而遠(yuǎn)期效應(yīng)則表現(xiàn)為相對(duì)其他降壓藥物而言更明顯的降低心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率。[4]國(guó)內(nèi)有學(xué)者[6]報(bào)道：ACE基因I/D多態(tài)性和氫氯噻嗪的降壓作用密切相關(guān)，但目前研究結(jié)果還不太一致。有報(bào)道說(shuō)：對(duì)同時(shí)攜帶ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氫氯噻嗪的療效最好，而攜帶ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氫氯噻嗪治療后血壓下降最少，[7]所以臨床用藥時(shí)如能聯(lián)合分析ACE和α-adducin兩方面的基因多態(tài)性，則有助于預(yù)測(cè)利尿劑的療效。

1.2.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)ACEI的降壓作用主要通過(guò)抑制周圍和組織中的ACE，使血管緊張素II生成減少，同時(shí)抑制緩激肽酶使緩激肽降解減少，而達(dá)到降壓目的。ACEI與基因多態(tài)性關(guān)系的研究主要集中在RAAS，多態(tài)位點(diǎn)包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管緊張素II-I型受體（AT1R）基因A1166C。[8]其中研究最廣泛的是ACE基因I/D多態(tài)性，用卡托普利、依那普利、賴諾普利和培垛普利研究ACEI抗高血壓的療效，研究結(jié)果并不一致，說(shuō)明：原發(fā)性高血壓患者對(duì)ACEI類藥物反應(yīng)的差異部分由遺傳因素決定。有人發(fā)現(xiàn)AT1基因多態(tài)性(A1166C)與ACEI類藥物的降壓療效相關(guān)，且此相關(guān)性在老年患者和超體重患者中尤為明顯。[7]

1.2.4血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥沙坦類降壓藥主要通過(guò)阻滯血管緊張素Ⅱ受體，降低外周血管阻力，產(chǎn)生降壓作用。沙坦類藥物在體內(nèi)主要依靠CYP2C9代謝,該基因突變使酶活性明顯下降，毒性增加,療效降低。另外,CYP11B2的多態(tài)性被證實(shí)與血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥的降壓效果相關(guān)，該基因突變引起機(jī)體對(duì)血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥敏感性增加,表現(xiàn)為收縮壓下降較無(wú)突變型明顯。[4]

1.2.5鈣通道阻滯藥(CCI)鈣通道阻滯藥是近30年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床的一類治療心血管疾病的藥物,通過(guò)阻滯鈣離子L通道,抑制血管平滑肌及心肌鈣離子內(nèi)流,從而使血管平滑肌松弛心肌收縮力降低,使血壓下降。鈣通道阻滯藥在體內(nèi)的代謝主要依靠CYP3A,該基因突變可引起CYP3A酶活性下降，可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度增加,藥物的毒性也相應(yīng)增加,故應(yīng)適當(dāng)減少藥物的用量。[4]

2藥物基因組學(xué)的概念

藥物基因組學(xué)是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機(jī)結(jié)合，是研究基因序列變異及其藥物不同反應(yīng)的科學(xué)，以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，運(yùn)用已知的基因理論研究各種基因突變與藥效及安全性的關(guān)系，藥物基因組學(xué)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化；通過(guò)它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物及恰當(dāng)?shù)膭┝浚纳撇∪说闹委熜Ч?/p>

3展望

藥物基因組學(xué)經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理作用的基因多態(tài)性的研究有很大的進(jìn)展。在有些藥物上有重大突破，如氨基糖苷類的耳聾問(wèn)題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更加深入的研究。相信隨著病理、藥理機(jī)制研究的深入、藥物基因組學(xué)研究方法及新技術(shù)的不斷的完善，以及個(gè)體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來(lái)，很多藥物都可以實(shí)現(xiàn)以基因?yàn)閷?dǎo)向、“量體裁衣”式的個(gè)體化用藥治療模式，使臨床用藥更具針對(duì)性、高效性和安全性，實(shí)現(xiàn)治療學(xué)上按基因選藥的個(gè)體化用藥的飛躍。

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摘要:目的介紹藥物基因組學(xué)對(duì)臨床個(gè)體化用藥的指導(dǎo)作用。方法閱讀并分析近年國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)藥物基因組學(xué)的相關(guān)文章，對(duì)藥物基因組學(xué)在指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥方面的作用加以歸納、總結(jié)。結(jié)果及討論藥物基因組學(xué)經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥理作用的基因多態(tài)性研究方面有很大的進(jìn)展，有些藥物有重大突破，如預(yù)防氨基糖苷類的耳聾問(wèn)題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更深入的研究。隨著藥物基因組學(xué)研究方法及新技術(shù)的不斷完善，以及個(gè)體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來(lái)就可以實(shí)現(xiàn)治療學(xué)上按基因選藥的個(gè)體化用藥醫(yī)療模式。

關(guān)鍵詞：藥物基因組學(xué)個(gè)體化用藥遺傳多態(tài)性療效毒副作用

早在20世紀(jì)50年代我們就知道遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響，典型的例子是蠶豆病，該病因遺傳缺陷導(dǎo)致葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代謝異常，一般情況下患者無(wú)癥狀，但在吃蠶豆或使用抗瘧藥伯氨喹啉類及其他具有強(qiáng)氧化作用的藥物后就會(huì)出現(xiàn)急性溶血反應(yīng)；再有就是異煙肼的乙酰化作用，因個(gè)體乙酰化速度不同，導(dǎo)致不同個(gè)體使用同等劑量異煙肼時(shí)出現(xiàn)療效差異，甚或發(fā)生毒副反應(yīng)的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代，藥物基因組學(xué)的出現(xiàn)使我們對(duì)不同個(gè)體用藥后的藥物反應(yīng)差異有了更深入了解，對(duì)很多以前難以解釋的藥物反應(yīng)現(xiàn)象有了合理的解釋，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥也有了更加科學(xué)的依據(jù)。