眼免疫調控

前言：本站為你精心整理了眼免疫調控范文，希望能為你的創作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。

1ACAID的調控機制

目前認為ACAID是形成和維持眼免疫赦免狀態的主要部分。其誘導機制的關鍵環節還不完全清楚。一般認為，在局部免疫抑制因子的影響下，眼局部的抗原提呈細胞(antigenpresentingcell,APC)以非經典的形式捕獲抗原，然后經小梁網和靜脈途徑遷移至脾臟。在脾臟內，APC將俘獲抗原提呈給B細胞，而B細胞又將該抗原以耐受原的形式提呈給T細胞，從而誘生ACAID特征的抗原特異性調節性T細胞亞群［6，7］。如果在此期間摘除眼球或脾臟就會消除ACAID的誘導。最近的研究證實，ACAID的誘導與選擇性激活Th2型細胞有著密切的關系。使用抗IL-10抗體處理的受主針對前房接種的抗原將不能誘導ACAID［8］。

2眼免疫調控的研究歷史［1，2］

19世紀70年代，Doorremal發現某些人類腫瘤細胞可以在兔眼前房存活。20世紀40年代，Medawar發現種植于眼前房的移植物可以存活較長的時間。他將此現象稱為“免疫赦免(immuneprivilege)”，其意指移植到該部位的移植物可以不遵循排斥反應的基本規則。他推測：(1)接種于這些部位的外源性移植物與免疫系統發生了隔離；(2)由于處于免疫無視狀態，所以不能激發有效的抗移植物免疫。

在本世紀70年代早期，Kaplan等再次觀察了皮膚和甲狀腺組織在近交系大鼠眼前房內的命運，證實這些同種異體移植物在眼內可以存活相當長的時間。更為重要的是，發現：(1)移植受體的免疫系統可以通過產生抗體識別這些移植抗原并與之發生反應；(2)但移植受體針對移植抗原的細胞免疫反應則受到削弱。這些發現否定了早期Medawar將免疫無視作為免疫赦免基礎的假說。種植于赦免部位的移植物能觸發全身性抗體反應，這提示移植抗原發生了逃逸并被免疫系統所接受。因此，眼局部缺乏淋巴管引流并不意味存在抗原逃逸的屏障。另外，赦免部位的移植受體存在抗原特異性細胞免疫反應的缺陷，這意味著從赦免部位逃逸的抗原改變了免疫系統的反應途徑。因此，免疫赦免的現代概念認為免疫赦免起因于主動的免疫調控，而非被動的抗原隔離。

本世紀80年代，Niederkon等［2］使用表達于腫瘤的移植抗原在大鼠進行的研究進一步證實了Kaplan等人的研究結果。另外，這些研究導致了前房相關免疫偏離(anteriorchamber-associatedimmunedeviation,ACAID)現象的發現。ACAID是指在前房種植抗原后所激發的一種獨特的偏離式免疫反應，表現為(1)抗原特異性介導遲發型超敏反應(delayed-typehypersensitivity,DTH)的T細胞和分泌補體固定性抗體反應的抑制；(2)但卻保留了細胞毒T細胞和分泌非補體固定性抗體的B細胞反應；(3)另外，還產生了抑制DTH誘導和表達的調節性T細胞［3-5］。

3眼的免疫調節機制

3.1光線眼是收集光線并將外界圖像傳輸到大腦的特化器官，從理論上講，光線本身就會造成眼免疫的獨特性。Ferguson等［9］發現眼球所處的光線環境可以決定免疫系統對前房接種抗原的反應性質。將攜帶抗原的脾細胞注入到亮適應小鼠眼可誘導ACAID。與此相反，將同樣的抗原性細胞注入到暗適應小鼠前房則激發經典的全身性免疫反應。初始推測可見光促進ACAID誘導的能力是由眼后節光感受器所決定的。但是，進一步的研究發現：上述現象取決于光線與眼前節之間的交互作用。最近發現，光線控制著房水P物質(substanceP,SP)和血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)的水平［10］。這2種物質決定著眼內抗原提呈的結局。例如，在亮光下飼養的小鼠，虹膜睫狀體內具有較高濃度的VIP，但SP則較低；而處于暗處飼養的小鼠則消除VIP，但具有高濃度的SP。將VIP受體拮抗肽注入亮光下飼養的小鼠眼，則可消除ACAID的誘導；而注射SP受體拮抗劑則可以恢復暗處飼養小鼠誘導ACAID的能力。

3.2局部的解剖學因素

3.2.1血-眼屏障［11］該屏障限制了血源性免疫效應細胞和分子的進入。與其他部位的血管相比，在正常生理狀態下，支配眼組織的微血管具有顯著限制血源性細胞和分子進入眼內組織的特性。因此，在某種程度上阻斷了免疫反應的傳出弧。

3.2.2眼內腔缺乏淋巴管引流途徑［11］大部分的房水通過小梁網進入眼前節的靜脈系統而引流吸收。如果房水中存在抗原物質，那么這種吸收途徑將使抗原繞過淋巴結，而直接進入脾臟。業已證實，首先與脾臟接觸的抗原將觸發免疫性炎癥相對缺陷的免疫反應，而首先與淋巴結接觸的抗原將觸發細胞介導的炎癥性免疫反應。因此，抗原物質通過小梁網進入靜脈途徑對于ACAID的誘導起著關鍵性作用。

3.2.3APC的獨特分布及其功能［12］角膜上皮層中央缺乏Langerhans細胞或其他骨髓來源的細胞。當實驗性誘導Langerhans細胞向角膜中央發生遷移時，接種于前房的抗原將不能誘導ACAID。而虹膜和睫狀體的上皮和基質層雖然存在類似Langerhans細胞的樹枝狀細胞，但這些細胞不具有正常活化同種異體反應性T細胞的作用。另外，將收集于虹膜和睫狀體的樹枝狀細胞在體外與抗原孵育后，可以產生誘導ACAID的信號。因此，眼內骨髓來源的APC完全不同于其他部位的APC，其功能的偏離導致了眼的免疫赦免。

3.3局部免疫抑制微環境

3.3.1房水的免疫抑制功能［13，14］長期認為眼內微環境具有免疫抑制性，其中房水是主要的抑制成分。業已證實，房水具有強效的免疫抑制功能，主要表現在：(1)抑制淋巴細胞的活化和增殖；(2)抑制活化T細胞分泌γ-IFN;(3)抑制細胞毒T細胞的功能分化；(4)抑制巨噬細胞產生一氧化氮(nitricoxide,NO)；(5)阻止NK細胞向靶細胞釋放裂解信號。

3.3.2房水的免疫抑制因子導致房水免疫抑制活性的主要來源是眼組織本身分泌的某些分子，包括細胞因子、生長因子和神經肽。

3.3.2.1轉化生長因子-β轉化生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)是首先被鑒定的房水免疫抑制因子［15，16］。房水中存在的TGF-β是同種型TGF-β2，且大部分呈潛活形式。當處于成熟或活性形式時，TGF-β2對T細胞的活化具有顯著的抑制作用，既抑制淋巴細胞的增殖又抑制其細胞因子的產生。另外，TGF-β2的活性形式也可抑制NK細胞對靶細胞的裂解。TGF-β2也可影響APC的功能。當巨噬細胞和樹枝狀細胞在體外與TGF-β2接觸后再添加蛋白抗原則使其喪失活化Th1型T細胞的原始動力；與此相反的是，受刺激的T細胞則發生增殖并分泌Th2細胞因子［17，18］。TGF-β2對APC的影響可能具有多重性：(1)受處理的細胞以自分泌形式分泌大量的成熟型TGF-β2；(2)產生IL-12的量顯著減少；(3)不表達CD40。當APC在TGF-β存在下接觸抗原后，將其通過靜脈途徑過繼轉移至同基因處女鼠，則受體鼠將獲得抗原特異性ACAID的能力。使用房水處理的APC具有同樣賦予受體鼠產生抗原特異性ACAID的能力。因此，房水的許多免疫抑制特性應歸因于存在TGF-β2。

3.3.2.2α-黑色素細胞刺激激素在房水中還存在其他具有免疫抑制性的細胞因子，其中主要的是α-黑色素細胞刺激激素(α-melanocytestimulatinghormone,α-MSH)［19］。然而，房水中α-MSH的正常濃度對T細胞的增殖并無影響，但卻顯著影響T細胞反應的性質。在α-MSH存在下，通過T細胞受體(Tcellreceptor,TCR)刺激的T細胞則失去分泌γ-IFN的能力。同樣，在房水存在下發生活化的T細胞也不能分泌γ-IFN。但是，在這種情況下，反應的T細胞則以自分泌形式分泌TGF-β。有人提出確證，持續接觸α-MSH的T細胞，在接觸TGF-β后可造成該T細胞失去分泌γ-IFN的能力，但卻獲得分泌TGF-β能力。另外，在房水存在下通過TCR活化的T細胞將發生無能化(anergy)。無能化的T細胞即使在無房水存在下再次通過TCR刺激也不能使其活化。更為重要的是，這些“調節性”T細胞分泌的TGF-β可以抑制其他T細胞針對抗原刺激發生的反應［20］。因此，房水通過TGF-β2和α-MSH的聯合作用不僅抑制了炎性T細胞的活化，而且促進產生了新的調節性T細胞群體以抑制其他T細胞。這種“放大”效應對于眼組織遭到共棲微生物或創傷刺激后通過恢復局部免疫抑制狀態以重建局部微環境起著關鍵性的作用。

3.3.2.3神經肽在房水中還存在某些神經肽，如降鈣素基因相關多肽(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)和血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)，但其確切功能尚不完全清楚。目前發現CGRP對活化的巨噬細胞具有強烈的抑制作用，可通過抑制NO合成酶的活性抑制活化巨噬細胞產生免疫性炎癥介質NO［13］。VIP對T細胞的增殖具有顯著的抑制作用［21］。

3.3.2.4其它細胞因子在房水中也存在較高濃度的巨噬細胞遷移抑制因子(migrationinhibitoryfactor,MIF)。最近發現該因子對NK細胞的裂解活性具有強烈的抑制作用，特別是NK細胞與靶細胞接觸4h之內的急性裂解［22］。房水也含有高于血漿的游離性皮質醇，因為房水中僅含有微量的皮質醇結合球蛋白［23］。但是，皮質醇在眼內微環境中的確切作用還不清楚。同樣，在房水中還含有IL-10。IL-10在ACAID的誘導中起著一定的作用。但是，有關IL-10的來源和作用尚有待進一步研究。在房水還含有具有抑制補體活性的分子。最近，在房水內還發現存在一種小分子量(＜1000道爾頓)的物質，該分子對抗體依賴性補體活化的早期，即C1q階段，具有抑制作用。另外，在房水中還含有其他既可抑制經典途徑又可抑制旁路途徑的抗補體活性分子［24］。

3.4眼實質細胞表達的表面分子免疫系統除借助可溶性分子(如生長因子、細胞因子、介質和神經肽)作為重要的調節工具外，細胞表面分子在免疫調控中也起著關鍵性的作用。目前發現與眼免疫調控有關的表面分子主要有Fas配體(Fasligand,FasL)、主要組織相容性復合體抗原(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)和膜性補體調控分子。

3.4.1FasLFasL基礎性表達于眼實質細胞：包括角膜內皮細胞、虹膜睫狀體上皮細胞、視網膜色素上皮細胞和神經網膜［25］。該分子是一種膜內在蛋白，在細胞漿區具有“死亡”功能區。當Fas+細胞與FasL+細胞發生交互作用時，就會誘導前者發生凋亡而死亡。靜止的T淋巴細胞屬Fas-細胞，該細胞一旦活化，將轉化為Fas+細胞。Ferguson等［26，27］證實眼組織基礎性表達的FasL可以導致入侵眼組織的Fas+炎性T細胞發生凋亡。通過此種方式，可以刪除攻擊和破壞眼組織的活化性T細胞，從而使眼組織避免發生損傷。最近，Stuart等［28］和Yamagami等［29］使用CD95或其配體缺陷小鼠證實，2種分子對于免除正位角膜移植的排斥反應也起著重要的作用。因此，通過Fas依賴機制刪除攻擊性T細胞也是眼免疫赦免的重要機制之一。

3.4.2膜性補體調控分子眼實質細胞還基礎性表達某些膜性補體調控分子，如CD59、CD46和膜輔助因子蛋白(membranecofactorprotein)［30］。這些分子可能通過與房水中可溶性補體抑制劑協同作用阻斷補體的活化和在眼組織中的沉積，從而避免發生抗體依賴性炎癥反應。

4眼免疫赦免的合理性和復雜性

從表面看，單純地描述和了解眼的免疫赦免現象沒有任何意義，但在這些現象的背后有著極其重要的生理學意義。在過去20a，眼免疫學家逐漸意識到眼的免疫是一把“雙刃劍”。一方面，免疫保護對于維持器官的完整性免受病原體入侵起著關鍵性的作用。另一方面，免疫保護通常通過動員宿主的某些非特異性防御機制來完成。但是，這些非特異性機制常因致炎癥性而造成周圍無辜組織的破壞。然而，對于結構精致的眼組織，細微的破壞就意味著視軸的扭曲或盲眼。因此，在眼局部必須存在某些特殊的免疫調控或限制因素。目前認為，免疫郝免是一種進化適應，由眼和免疫系統共同參與的偏離式反應就是應此目的的重要機制之一［31］。

然而，眼的免疫赦免是由多種因素建立和維持的，將其單純地歸因于某一因素是不正確的。例如，Fas和FasL缺陷小鼠并沒有因為凋亡途徑受阻而出現顯著的眼部異常和淋巴細胞浸潤，也沒有因為具有野生型小鼠同樣水平的可溶性因子而阻斷炎細胞的廣泛擴散［25］。因此，重要的是確立所有參與成分之間的互作機制。總之，從這些研究中可以得出一個結論：免疫赦免并不只涉及物理屏障的被動過程，而且還有通過多重機制及其相互作用來保護眼局部免受劇烈炎癥反應的主動調控過程［3］。

5眼免疫調控機制的未來研究方向

在過去20余年，對眼免疫調控和免疫赦免的特征已進行了許多研究。其中某些細胞和分子機制已得到闡明，但是大多數機制仍然還不清楚。未來的研究工作將可能集中于下述幾個問題：首先，需要闡明負責建立和維持眼免疫赦免的基因是如何激活、表達和調控的；第二，需要了解眼的局部免疫如何與全身免疫反應發生交互作用以及它們之間的相互影響；第三，確立這些研究結論是否能為某些免疫性疾病提供新的治療手段，如基因治療和分子替代療法；第四，通過闡明相關機制為延長角膜、視網膜以及其他器官或組織的長期存活提供新的策略。

參考文獻：

［1］BarkerCF,BillinghamRE.Immunologicallyprivilegedsites［J］.AdvImmunol1977;25∶1-25.

［2］NiederkornJY.Immuneprivilegeandimmuneregulationintheeye［J］.AdvImmunol1990;48∶191-226.

［3］李志杰，李辰.眼免疫赦免的現代概念及臨床意義［J］.國外醫學眼科學分冊1996；20∶129-135.

［4］StreileinJW.OcularimmuneprivilegeandtheFaustiandilemma［J］.InvestOphthalmolVisSci1996;37∶1940-1950.

［5］StreileinJW.Unravelingimmuneprivilege［J］.Science1995;270∶1158-1159.

［6］NiedorkonJY,MayhewE.RoleofsplenicBcellsintheimmuneprivilegeoftheanteriorchamberoftheeye［J］.EurJImmunol1995;25∶2783-2787.

［7］DorazioTJ,NiedorkornJY.SplenicBcellsarerequiredfortolerogenicantigenpresentationintheinductionofanteriorchamber-associatedimmunedeviation(ACAID)［J］.ImmunologyJ1998;95∶47-55.

［8］LiXY,DorazioTJ,NiedorkonJY.RoleofTh1andTh2cellsinanteriorchamber-associatedimmunedeviation［J］.Immunology1996;89∶34-40.

［9］FergusonTA,HayashiJD,KaplanHJ.Regulationofthesystemicimmuneresponsebyvisiblelightandtheeye［J］.FASEBJ1988;2∶3017-3023.

［10］FergusonTA,FletcherS,HerndonJM,etal.Neuropeptidesmodulateimmunedeviationinducedviatheanteriorchamberoftheeye［J］.JImmunol1995;155∶1746-1756.

［11］StreileinJW.Immuneprivilegeastheresultoflocaltissuebarriersandimmunosuppressivemicroenvironments［J］.CurrOpinionImmunol1993;5∶432-482.

［12］McMenaminPG.Immunocompetentcellsintheanteriorsegment［J］.ProgRetiEyeRes1994;13∶555-591.

［13］KaiserC,KsanderB,streileinJW.Inhibitionoflymphocyteproliferationbyaqueoushumor［J］.RegImmunol1989;2∶42-49.

［14］TaylorAW,YeeDG,StreileinJW.Suppressionofnitricoxidegeneratedbyinflammatorymacrophagesbycalcitoningene-relatedpeptideinaqueoushumor［J］.InvestOphthalmolVisSci1998;39∶1372-1378.

［15］CousinsSW,McCabeMM,DanielpourD,etal.Identificationoftransforminggrowthfactor-betaasanimmunosuppressivefactorinaqueoushumor［J］.InvestOphthalmolVisSci1991;32∶33-43.

［16］GransteinR,StaszewskiR,KniselyTL,etal.Aqueoushumorcontainstransforminggrowthfactor-βandasmallinhibitorofthymocyteproliferation［J］.JImmunol1990;144∶3021-3026.

［17］TakeuchiM,AlardP,StreileinJW.TGF-βpromotesimmunedeviationbyalteringaccessorysignalsofantigen-presentingcells［J］.JImmunol1998;160∶1589-1597.

［18］TakeuchiM,KosiewiczMM,AlardP,etal.OnthemechanismsbywhichTGF-βaltersantigenpresentingabilitiesofmacrophagesonTcellactivation［J］.EurJImmunol1997;27∶1648-1656.

［19］TaylorA,StreileinJ,CousinsS.Identificationofalpha-melanocytestimulatinghormoneasapotentialimmunosuppressivefactorinaqueoushumor［J］.CurrEyeRes1992;11∶1199-1206.

［20］TaylorAW,AlardP,YeeDG,etal.Aqueoushumorinducestransforminggrowthfactor-βproducingregulatoryTcells［J］.CurrEyeRes1997;16∶900-908.

［21］TaylorAW,StreileinJW,CousinsSW.Vasoactiveintestinalpeptidecontributestotheimmunosuppressiveactivityofnormalaqeoushumor［J］.JImmunol1994;153∶1080-1086.

［22］ApteRS,NiederkornJY.MIF,anovelinhibitorofNKcellactivityintheanteriorchamber(AC)oftheeye［J］.JAllergyClinImmunol1997;99∶s467.

［23］KniselyTL,HosoiJ,NazarenoR,etal.Aqueoushumorcontainsbiologicallysignificantconcentrationsofglucocorticoidsbutlittleornocortisolbindingglobulin:relevencetoimmuneprivilegeintheanteriorchamberoftheeye［J］.InvestOphthalmolVisSci1994;35∶3711-3723.

［24］GoslingsWRO,ProdeusAP,StreileinJW,etal.AsmallmolecularweightfactorinaqueoushumoractsonC1qtopreventantibody-dependentcomplementactivation［J］.InvestOphthalmolVisSci1998;39∶989-995.

［25］GriffithTS,BrunnerT,FletcherSM,etal.Fasligand-inducedapoptosisasamechanismofimmuneprivilege［J］.Science1995;270∶1189-1192.

［26］FergusonT