我院藥物臨床試驗論文
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1資料與方法
1.1一般資料
從我院藥物臨床試驗機構辦公室歸檔資料中檢索2008年1月~2014年10月進行的藥物臨床試驗40項，受試者病歷1351例，門診病歷927例，住院病歷424例。
1.2方法
對藥物臨床試驗歸檔資料進行回顧性分析，記錄藥名、臨床試驗時間，分析各項目受試者招募方式、招募策略、招募完成率以及影響因素。對受試者尤其是脫落病例的資料進行總結，分析脫落的原因以及因受試者個人因素、治療環境、疾病、藥物因素等影響受試者依從和脫落的情況。
1.3統計學方法
所有數據輸入SAS統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。
2結果
2.1國內與國際多中心臨床試驗招募情況比較
40項藥物臨床試驗中，34項為國內申辦方發起的臨床試驗，6項為國際多中心臨床試驗。國際多中心臨床試驗均完成預期的受試者招募計劃，而國內項目中有88.2%項目完成招募計劃，有11.8%項目延長招募期后仍未完成招募計劃。招募方式均以我院患者數據庫為主，除此之外，國際多中心均設計有招募廣告等其他招募方式，16.7%對招募策略進行了描述，而國內項目20.5%設計有其他招募方式，均未描述招募策略。國際多中心項目均委托國內合同研究組織（CRO）承接，且針對各項目配備專職的臨床研究協調員（CRC）。而國內項目只有38.2%委托CRO負責，只有17.6%項目配備CRC。
2.2受試者脫落原因分析
1351例受試者中，脫落受試者76例，總脫落率為5.63%。其中，國際多中心項目受試者152例，脫落9例，脫落率為5.92%；國內項目受試者1123例，脫落67例，脫落率為5.97%。對每例受試者的脫落原因進行分析，以失訪和療效欠佳為主要的脫落原因。
2.3受試者脫落影響
影響因素分析經分析發現，某些受試者個人因素、環境因素、疾病因素以及藥物因素均對受試者脫落產生影響。受試者個人因素中，年齡和地理因素是影響脫落的主要因素，其中，年齡>65歲者、外地受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）；環境因素中，門診受試者的脫落率高于住院受試者（P<0.05）；疾病因素中，病情嚴重者的脫落率要高于病情較輕者（P<0.05）；藥物因素中，口服藥物的脫落率高于注射和吸入藥物，發生不良反應受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）。
3討論
3.1受試者招募管理影響因素及其對策
3.1.1受試者招募管理影響因素分析
受試者招募是臨床試驗開展的第一步，其效果直接影響整個臨床試驗的進度和質量。本次調研發現，國際多中心臨床試驗招募質量優于國內項目，可能與其委托CRO承接項目、配備CRC專職參與招募、設置多樣化招募方式等有關。CRO是通過合同研究形式對制藥企業在藥物研發過程中提供專業化服務的一種學術性或商業性的機構，CRO的參與可使臨床試驗專業化和高效率化。而國內臨床試驗基于經費等原因，大多數不委托CRO，申辦方本身對臨床試驗的專業度不夠，有些項目雖然設計了招募廣告，但缺乏招募策略，許多只流于形式，在受試者招募工作中并未真正發揮作用，這些均影響國內項目的招募質量。制訂并實施有針對性的受試者招募策略可提高招募效率及質量。具體步驟如下：第一步首先考慮適應證，預估目標適應證患者的招募難度。如糖尿病等慢性病的受試者招募相對比較容易；而發病率較低的危重、急性病的招募則相對比較困難。然后，應根據試驗特點及招募難度，選擇一種或多種招募方式以期招募到足夠數量的受試者。傳統的招募主要依靠本試驗機構研究者的患者資源，廣告或網絡等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募廣告，具有較強針對性，但無法保證招募數量。而社區義診專家咨詢會，可在短時間內招募到大量患者，但針對性較弱。第三步，制訂招募策略，即針對不同的招募方式，確定招募人員、場地、招募流程以及注意事項等。第四步，招募的實施。受試者的招募工作主要包括招募受試者、篩選合格的受試者和獲得受試者的知情同意三個環節。研究者作為主要的招募人員，其與受試者的交流是招募成功的關鍵因素。
3.1.2受試者招募管理對策
為了提高受試者招募效率，針對招募管理的各個環節，我院采取了以下措施：
3.1.2.1優化試驗方案要求
主要研究者必須參加方案討論會并有相應的記錄，主要就是積極參與試驗方案的設計，對其科學性以及可操作性進行反復論證和必要的咨詢，優化方案，盡可能減少隨訪頻次，利于受試者的管理。如納入排除標準過于嚴格容易導致受試者招募困難。
3.1.2.2接待潛在受試者
各專業設置專門的藥物臨床試驗門診招募窗口，張貼及發放藥物臨床試驗的相關宣傳資料。專業門診處指定研究護士負責接待來訪受試者或感興趣的患者，由其引導至?？崎T診室進行進一步的知情同意?；蛘呃脤＞€電話對咨詢患者進行疑問解答。
3.1.2.3發展潛在受試者
各專業科室設置專業秘書1名，專業研究護士1名。①建立患者數據庫，對于臨床患者，記錄其病史、治療史等，定期進行電話隨訪，指導其治療，產生良好的醫患關系，從而培養潛在的受試者。②建立受試者檔案，對所有參加過臨床試驗的受試者建立專門數據庫，記錄受試者的一般信息、參與臨床試驗信息以及對臨床試驗的認同，對其參與的試驗依從性進行評估并記錄在案。一方面有助于研究者對受試者進行招募及篩選，另一方面也有助于避免職業試藥人的納入。③發展社區醫院，各專業科室與有條件的社區醫院建立協作關系，定期到社區開展健康講座和義診活動，通過不斷的宣講和溝通，使患者逐漸從當初的不理解和抵觸轉變成了積極參與和宣傳。
3.1.2.4充分知情，提高招募質量及效率
啟動培訓時，應使研究者熟悉知情同意及納入排除標準，以保證招募質量。為研究者制作納入排除標準口袋卡，并配備專職的CRC，以協助研究者完成招募工作。
3.2受試者依從性管理影響因素及其對策
3.2.1受試者依從性管理影響因素
受試者的依從性是保證試驗方案用藥的關鍵因素，直接影響研究結果的真實性和可靠性。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身的因素、環境因素、疾病因素以及藥物因素等。不依從或依從性差，常導致脫落的發生，從而引起結果偏倚。本次調研即以脫落病例為基礎，尋找影響受試者依從性的因素。①受試者個人因素中，年齡大和外地受試者可能由于記憶力差或距離遠而造成依從性低。但受試者文化程度和既往臨床試驗經歷未發現與脫落有關，與以往結果有所出入，可能是本次調研試驗項目數量有限，或者脫落與依從性差并不完全等同，有待以受試者的依從性為指標進行深入研究。②環境因素中，我院門診受試者脫落率高于住院患者，主要原因可能是醫護人員直接督導的缺失。③疾病因素中，病情較重的受試者脫落率較高，可能是患者對試驗藥物期望較大，若服藥后癥狀無立即緩解或癥狀加重，就會對試驗藥物產生懷疑，從而抵觸試驗。但病情較輕的受試者也容易依從性差，如某些患者常自覺已康復而拒絕繼續服藥或回訪。④藥物因素中，不良反應未及時處理，易造成受試者對服藥的抗拒心理，導致依從性差。另外，我院受試者中口服藥物的脫落率最高，可能與其多為門診受試者有關。
3.2.2受試者依從性管理對策
我院通過本次調研識別可能發生不依從的各種潛在因素，并對受試者進行了貫穿全過程的依從性管理，具體措施如下：
3.2.2.1重視試驗早期受試者依從性管理
①篩選時進行依從性預評估：研究者應熟悉受試者脫落的常見因素，根據受試者的年齡、住址等基本信息，對其依從性進行初步評估，盡量選擇依從性佳的受試者。②充分的知情同意：充分地獲得知情同意可以幫助受試者正確理解臨床試驗的意義和目的，了解整個試驗，增加受試者完成試驗的信心，為后續訪視的良好依從性提供保證。③入組后依從性教育跟進：對存在依從性高危因素的受試者，要重點加強受試者及其家屬的交流，使其加強對藥物和治療的理解，明確表明依從性的重要性及其益處，并發動家屬監督。
3.2.2.2重視試驗進展各階段的細節管理
①建立受試者聯絡表，登記固話、手機、住址等信息，確保與受試者建立有效的溝通方式，防止其因移居或更換手機造成的失訪與脫落。②建立受試者隨訪卡，以其入組時間為基線制訂訪視時間表，由研究護士或CRC提醒受試者按時回訪。對未按時隨訪者，及時電話追蹤。對老年受試者及易忘事者注意增加提醒頻次。③建立愛心貼，愛心貼上注明受試者參加試驗概況、禁忌藥物，以及研究者或CRC的聯絡方式，貼在受試者的常用病歷上，一方面便于受試者在外院就診時提醒醫生避免使用試驗禁用藥物；另一方面，在研究者與受試者之間建立良性信息反饋途徑，增強了受試者主動參與試驗的熱情，提高受試者依從性。④建立用藥日記卡，主要針對門診口服或吸入試驗藥物，以訪視期為單位，要求受試者自行記錄服藥時間、藥物劑量、不良反應和合并用藥等，實現受試者的自我管理及自我監督。⑤堅持持續督導，每次訪視時，與受試者一同點藥，檢查用藥日記卡，了解受試者服藥情況，既可檢查受試者的依從性，又可強化依從性教育。
3.2.2.3重視配套的健康教育及咨詢服務
①各專業利用壁報欄廣泛開展健康教育，定期發放健康教育手冊，普及疾病防護知識，向受試者及家屬進行疾病知識、用藥方法、注意事項和日常生活管理方面的宣教，提高受試者及家屬對疾病及治療的認知水平。針對特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應作為用藥教育的重點。②提供咨詢服務，受試者對于病情、治療或試驗藥物存在的不理解或錯誤認識，研究者應及時解答，不僅可以在醫患之間形成一個良好的信息反饋體系，而且可掌握患者病情的動態變化，使受試者在試驗過程中感到安全、放心和被重視，預防不依從的發生。尤其是針對不良反應，研究者除了及時處理外，還必須詳細解釋，爭取受試者的理解與合作，可減少不依從的發生。
3.3結論
受試者的招募及依從性對于客觀、準確地評價新藥的療效和安全性非常重要。加強對受試者的管理是藥物臨床試驗順利進行的重要保證，不僅可以提高試驗結果的質量，還可以節約時間、經費，縮小試驗規模。我院藥物臨床試驗機構堅持以保護受試者權益為原則，針對受試者管理中的弱項積極采取一定措施，以期為研究機構提供參考。但受試者管理中影響因素眾多，且沒有統一的模式或流程，缺乏長期系統管理機制，而目前飛速發展和國際化的藥物臨床試驗對其又提出了更高的要求。因此，藥物臨床試驗受試者的管理研究已成為當代醫學界需要解決的重要課題，需要從多方面著手不斷完善和發展。
作者：張莉郭晉敏康長清徐建江單位：濟南軍區總醫院藥劑科
