成纖維細(xì)胞生長因子臨床試驗論文

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1資料與方法

1．1研究對象

1．1．1入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18～65歲，男女不限;新鮮燒傷創(chuàng)面、供皮區(qū)創(chuàng)面;燒傷深Ⅱ°創(chuàng)面，傷后48h內(nèi)入院，燒傷面積小于30%者;無疤痕性體質(zhì)及癌變者;無全身性感染者;無嚴(yán)重的心、肝、腎及造血系統(tǒng)合并癥者;知情同意并簽署知情同意書。

1．1．2排除標(biāo)準(zhǔn)

孕婦、哺乳期婦女和未成年兒童;伴有全身感染者;有嚴(yán)重的心、肝、腎及造血系統(tǒng)合并癥者;對多類藥物有過敏史或近期有過敏疾患者;4周內(nèi)使用過已知對主要臟器有損害的藥物者;不配合治療，無法完成研究內(nèi)容者。

1．1．3剔除標(biāo)準(zhǔn)

因種種原因不能按計劃完成試驗，觀察資料登記不全者;但是有嚴(yán)重不良反應(yīng)以至不能繼續(xù)臨床研究者，應(yīng)納入不良反應(yīng)統(tǒng)計，但不記入療效統(tǒng)計;觀察過程中病情變化，必須改變治療者;違背研究計劃或者同時用其他相關(guān)藥物治療者;撤回知情同意書，不愿繼續(xù)觀察者;依從性差者。

1．2給藥方法

2013年2月～2014年2月共入選216例患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組(108例)和對照組(108例)，兩組常規(guī)清創(chuàng)后酒精濕敷再用等滲鹽水清洗創(chuàng)面。兩組同時給予抗感染治療、消除水腫、氨基酸、脂肪乳等靜脈營養(yǎng)輸液，即根據(jù)患者的感染菌合理使用抗菌藥，如慶大霉素、克林霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、苯唑西林、青霉素、頭孢唑林等，同一環(huán)境內(nèi)應(yīng)定期輪換使用、聯(lián)合使用。單純腦水腫的患者給予20%甘露醇靜滴，同時靜滴20%人血白蛋白;合并肺水腫的，交替使用20%甘露醇與呋塞米，4～6h/次;單純肺水腫者，除脫水利尿外，同時給予酒精氧吸入。選擇口服或經(jīng)鼻胃營養(yǎng)管用喂食泵注入腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，如安蘇、能全力、能全素、瑞代、瑞高、百普力等，或靜脈給予定量氨基酸、脂肪乳和葡萄糖注射液等。在此基礎(chǔ)上，觀察組同時給予rh-aFGF凍干粉(上海萬興生物制藥有限公司，規(guī)格:25000U/瓶，批號:20130302-1)，入院第1天給予25000U/5cm2沖洗治療后，每日噴霧治療3～4噴/cm2，6～8次/d，連續(xù)治療3周。對照組同時給予rh-bFGF凍干粉(珠海億勝生物制藥有限公司，規(guī)格:35000U/瓶，批號:20130302)，入院第1天給予35000U/5cm2沖洗治療后，每日噴霧治療3～4噴/cm2，6～8次/d，連續(xù)治療3周。沖洗噴霧治療媒均為生理鹽水。

1．3評價指標(biāo)

近期隨訪30d，部分患者全部愈合后停止隨訪評價以下終點:①完全愈合時間，愈合標(biāo)準(zhǔn)為創(chuàng)面完全上皮化，無殘留燒傷創(chuàng)面;②12d及15d完全愈合率，記錄第12天及第15天完全愈合人數(shù)，并以百分比描述;③白細(xì)胞計數(shù):0分，≤10×109•L－1;1分，10～15×109•L－1;2分，＞15～20×109•L－1;3分，≥20×109•L－1或≤4×109•L－1。感染創(chuàng)面的滲出評分:1分，較少且滲出液清;2分，較多且滲出液不清;3分，非常多且滲出液含膿液。總評分分級(白細(xì)胞水平評分+感染創(chuàng)面的滲出情況評分):1～2分輕度;3～4分中度;5～6分重度。安全性評價標(biāo)準(zhǔn):不良事件觀察，準(zhǔn)確界定“記錄”報告不良事件，并評價不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性。治療前后檢測兩組血常規(guī)，心、肝、腎功能。

1．4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS8．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料根據(jù)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布采用t檢驗、配對t檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗、中位數(shù)檢驗等，計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料采用Ridit分析。一般統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0．05為具有統(tǒng)計意義。

2結(jié)果

2．1臨床基線資料各中心入組病例數(shù)

解放軍304醫(yī)院30例，北京積水潭醫(yī)院66例，上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院46例，上海交通大學(xué)附屬上海瑞金醫(yī)院52例，南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院22例。兩組患者年齡、性別、燒傷面積、燒傷類型、燒傷部位、入院時感染發(fā)生率等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，即兩組基線可比。

2．2愈合情況

治療組完全愈合時間為(13．2±2．4)d，對照組為(16．7±1．5)d，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01);觀察組完全溶痂時間較對照組明顯縮短(P＜0．05)，12d完全愈合率(P＜0．01)、15d完全愈合率(P＜0．05)均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2．3總評分情況

治療7d后，觀察組白細(xì)胞水平(P＜0．01)、滲出評分(P＜0．01)、總評分為中度(P＜0．05)等方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而在總評分為輕度和重度方面組間差異則無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。

2．4安全性評價治療過程中

觀察組4例出現(xiàn)瘙癢反應(yīng)，2例輕微紅斑反應(yīng)，對照組6例出現(xiàn)瘙癢反應(yīng)，1例出現(xiàn)紅斑。兩組藥品不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。治療前后檢測兩組血常規(guī)，心、肝、腎功能無明顯改變。

3討論

燒傷后病情的復(fù)雜變化皆因燒傷創(chuàng)面的變化引起并隨創(chuàng)面修復(fù)而告終，因此，正確處理創(chuàng)面是燒傷治療成敗的關(guān)鍵。修復(fù)創(chuàng)面的細(xì)胞包括表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。機體受到創(chuàng)傷后，創(chuàng)緣的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，同時遷移到創(chuàng)面;成纖維細(xì)胞分泌膠原，形成組織支架;內(nèi)皮細(xì)胞形成新生血管，它們共同組成了修復(fù)真皮組織的肉芽充填傷口，最終由表皮細(xì)胞爬行覆蓋創(chuàng)面肉芽，共同完成創(chuàng)面愈合。細(xì)胞外基質(zhì)包括糖蛋白、蛋白多糖和膠原，主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)修復(fù)細(xì)胞生長、增殖、分化和遷移等功能。研究顯示成纖維細(xì)胞生長因子具有可促進內(nèi)皮細(xì)胞分化形成血管，促進成纖維細(xì)胞的增殖，促進肉芽組織生長的作用，促進創(chuàng)傷創(chuàng)面糖蛋白、蛋白多糖、膠原纖維的合成，因此，成纖維細(xì)胞生長因子是機體創(chuàng)面愈合不可缺少的多肽。目前成纖維細(xì)胞生長因子已經(jīng)通過基因工程產(chǎn)業(yè)化，主要分為二類，一類是rh-aFGF，一類是rh-bFGF。而rh-aFGF作為第三代成纖維細(xì)胞生長因子，相比于rh-bFGF的促愈合作用更強，平均相比于縮短約3d。因此rh-aFGF可能是目前最適合用于燒傷創(chuàng)面的修復(fù)的藥物之一。

4總結(jié)

本研究證實，觀察組通過采用rh-aFGF進行創(chuàng)面修復(fù)，可縮短完全愈合時間和溶痂時間，治療組12d、15d的愈合率均較rh-bFGF更高，說明rh-aFGF對創(chuàng)面的愈合作用由于rh-bFGF，這可能與創(chuàng)面損傷后呈酸性環(huán)境，而rh-aFGF等電點偏酸性，因此能更好、更快地與破損創(chuàng)緣結(jié)合進而發(fā)揮療效有關(guān)。另外，rh-aFGF在白細(xì)胞水平和滲出評分方面優(yōu)勢明顯，這與rh-aFGF可顯著促進創(chuàng)面蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白多糖的合成，增加創(chuàng)面營養(yǎng)狀態(tài)，提高創(chuàng)面的免疫力，rh-aFGF呈酸性不利于細(xì)菌生長有關(guān)，同時rh-aFGF溶媒由甘露醇、白蛋白、氨丁三醇等物質(zhì)組成，具有一定的抑制細(xì)菌生長及增殖作用，因此rh-aFGF可減輕感染程度。因此本研究結(jié)論為，rh-aFGF具有顯著的促進創(chuàng)面愈合、加速溶痂的作用，降低白細(xì)胞水平和滲出，并顯著優(yōu)于rh-bFGF，是燒傷創(chuàng)面修復(fù)藥物中最佳的成纖維細(xì)胞生長因子之一。但本研究結(jié)果雖然說明了rh-aFGF在促進創(chuàng)面愈合，控制感染的效果等方面優(yōu)于rh-bFGF，但依然需要謹(jǐn)慎對待，本研究采用的是隨機對照組試驗，并不是自身對照試驗，人的個體化差異在創(chuàng)面愈合中扮演了極為重要的角色，另外病例入選時，燒傷面積的或大或小，也是影響療效評價的關(guān)鍵因素。因此應(yīng)該進一步開展大樣本量、更嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)的盲法自身對照臨床研究，以證明rh-aFGF與rh-bFGF療效差異。

作者：柴家科孫永華夏照帆廖鎮(zhèn)江陳華德申傳安肖仕初王志勇胡曉華單位：解放軍304醫(yī)院燒傷整形科北京積水潭醫(yī)院燒傷科上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院燒傷外科上海交通大學(xué)附屬上海瑞金醫(yī)院燒傷科南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院燒傷外科