MC對腦卒中的療效

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本文作者：王明鶴作者單位：鄭州市衛生學校解剖學教研室

米諾環素(Minocycline，mc)是已知的第二代四環素衍生物，具有抗炎效應而不依賴其抗菌作用。最近研究表明，米諾環素可防止小膠質細胞活化，也對全腦和短暫局灶性腦缺血及其他腦損傷動物模型有顯著療效［1］。雖然抑制細胞靶目標［2］包括caspase－1、caspase－3、環氧化酶－2、誘導型一氧化氮合酶、p38絲裂原活化蛋白激酶、基質金屬蛋白酶(MMP)－9與米諾環素的神經保護作用有關，但米諾環素確切的分子靶點尚不十分清楚。腦缺血觸發細胞外和細胞內蛋白水解級聯反應導致血腦屏障(BBB)受損和微血管完整性丟失［3］。血管損傷引起腦水腫，活化小膠質細胞，循環中炎癥細胞浸潤進入大腦，最終導致神經細胞死亡［2］。米諾環素的作用可能機制包括抗炎作用，減少小膠質細胞活化，降低基質金屬蛋白酶活性［2］，生成一氧化氮和抑制細胞凋亡。有研究表明［4］在脊髓培養中，米諾環素對N－甲基－D－天冬氨酸的興奮性毒性起著神經保護作用，可抑制細胞凋亡和防止caspase－3的活化。

世界衛生組織調查發現我國腦卒中發生率居世界第一位，并以8．7%的速率逐年上升，發病者中僅有1%的患者在重組組織纖溶酶原激活劑(rtPA)的4．5h治療時間窗內及時治療，因此，尋找一種經濟實用的藥物治療缺血性腦卒中對于大多數患者來說是至關重要的。本研究利用口服米諾環素，觀察并評估其在急性缺血性腦卒中治療過程中的作用。

1材料與方法

1．1研究對象

本研究所選研究對象均來自鄭州市中心醫院，經影像學檢查和臨床表現確診的急性缺血性腦卒中患者150例。篩選標準:首次缺血性腦卒中患者6－24h出現癥狀，年齡＞18歲，美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分＞4［5］。排除標準:出血性腦卒中，其他中樞神經系統(CNS)疾病包括腦腫瘤、脫髓鞘疾病、炎癥性疾病、開顱手術、嚴重腦損傷、原發性顱內壓增高，藥物過敏者，急性或慢性腎功能衰竭和需要其他抗生素治療的傳染病患者。告知患者及陪護人員書面知情同意書。

1．2方法

將篩選患者隨機分成兩組，實驗組給予米諾環素膠囊，劑量為200mg/d，口服5d;對照組給予推薦攝入量的維生素B膠囊;吞咽困難者采用胃管導入。所有患者均進行溶栓治療及對癥處理。評估指標包括:①NIHSS評分［5］:分數越高說明神經受損或病情越嚴重;②改良Barthel指數(日常生活活動量表(ADL)):評分越低表明ADL能力越低［6］;③改良Rankin量表(mRS):用來衡量患者腦卒中后的功能恢復的結果［7］;④1．5T腦磁共振成像(MRI)擴散加權成像(DWI);⑤胸部X射線和常規實驗室檢查(血常規、血沉、血糖、血脂、血清同型半胱氨酸和尿常規)。入院第1、7、30天時評估NIHSS、mRS及mBI入院時及三個月后進行MRI檢查。

1．3統計學分析

所有數據均采用SPSS17．0統計學軟件處理，NIHSS及BI結果采用配對t檢驗、兩樣本t檢驗、方差分析(ANOVA)/多重比較檢驗，mRS評分采用Wilcoxon秩和檢驗，P＜0．05為差異有顯著性，有統計學意義。

2結果

實驗組包括78例急性缺血性腦卒中患者，平均年齡為52．7±15．3歲，男女比例為41:37。對照組包括72例急性缺血性腦卒中患者，平均年齡57±14．2歲，男女比例為40:32。入院治療初期(1d－7d)，兩組間NIHSS評分無明顯差異(P＞0．05)，隨著治療時間的推移，兩組NIHSS評分均逐漸降低;30d和90d時，實驗組NIHSS評分明顯低于對照組(P＜0．05)，見圖1，這提示應用米諾環素后，缺血性腦卒中患者的神經受損或病情有所改善。兩組改良Barthel指數評分隨治療時間的延長而逐漸升高，入院初期兩組間無明顯差異，3個月后，實驗組改良Barthel指數明顯高于對照組(P＜0．05)，見圖2，提示應用米諾環素后，患者的ADL能力增加。治療后90天，患者的mRS評分級別降低，尤其在實驗組，其輕度殘障患者的比例明顯多于對照組(P＜0．05)，見圖3，提示應用米諾環素后，患者的功能恢復效果較好。MRI(T2和DWI圖像分析)結果顯示治療后30天，兩組腦梗死面積無明顯差異。

3討論

研究表明，在活體內，局部缺血20分鐘后細胞開始凋亡，24－48小時后達到高峰并持續4周，細胞凋亡的數量與缺血時間有直接的關系［8］。有研究發現在腦卒中發病6－24h的治療窗時間內，給予患者200mg米諾環素口服5天，7天和30天時，患者的NIHSS評分和mRS明顯降低，mBI評分明顯升高［9］。我們的實驗中也發現了類似的結果:30天和90天時，實驗組NIH-SS評分和mRS明顯降低，mBI評分明顯升高，這提示米諾環素有抗細胞凋亡的作用。在兩組的隨訪期間，我們沒有觀察到患者出現死亡、心肌梗死、復發性和出血性腦卒中，從而表明該藥物的規定劑量的耐受性較好。

一些臨床試驗發現，米諾環素可減少帕金森病、肌萎縮性側索硬化癥和多發性硬化癥的臨床基礎藥物的使用量［10］。在動物模型中給予米諾環素，有助于改善動物腦卒中的癥狀。在全腦缺血動物模型中給予米諾環素，可使存活的錐體神經元的數量從12．7%增加到78．2%，這可能是由于米諾環素可通過NADPH心肌酶反應細胞預防缺血誘導的小膠質細胞的活化，抑制聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)－1的活性，并保護神經元抑制PARP－1介導的毒性［11］。米諾環素的其他作用包括抑制線粒體外周苯二氮卓類受體(最近更名為18kDa的轉運蛋白)，增加谷氨酸受體1抗體的磷酸化及膜性插入，抑制絲裂原活化蛋白激酶［11］。局灶性栓塞腦缺血模型和大腦中動脈閉塞再灌注腦損傷后給予米諾環素48h可明顯減少腦梗死的面積［1］。米諾環素治療可結合其他藥物，能加強藥物的療效并不增加藥物不良反應的風險。

總之，米諾環素可改善缺血性腦卒中患者的病情，增強患者的ADL能力，在腦損傷過程中起著重要的神經保護作用。但該研究存在一定的局限性:樣本小，非盲性質的研究，治療時間窗6－24h，沒有腦卒中亞型的分類，米諾環素劑量，口服給藥而不是靜脈給予。此外，我們并沒有把鎂的水平作為常規實驗室檢查，它可能干擾米諾環素的藥理作用而影響療效。因此，米諾環素在缺血性腦卒中的治療作用及缺血性腦卒中的其他有效的治療方法仍需進一步的臨床研究。