膠質細胞對神經體系保護的研究

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本文作者：侯超武衡作者單位：南華大學附屬第一醫院神經內科

星形膠質細胞是脊椎動物腦中分布最多、體積最大的一類細胞，約占神經細胞的一半。星形膠質細胞在健康的中樞神經系統中有著復雜而重要的職能，包括:參與神經細胞的能量代謝、突觸的形成和傳遞以及維持離子和體液的平衡，等等［1－2］。人們發現中樞神經系統損傷后，如:外傷、中風、感染、自身免疫或退化性疾病后，神經元產生不可逆的損害，而星形膠質細胞卻反應性的增生，促進了膠質瘢痕的形成［3－4］。膠質瘢痕的形成抑制軸突再生的觀念在過去的100年里一直占據著主導地位。近年來越來越多信息證實，星形膠質細胞的增生刺激膠質瘢痕的形成，在中樞神經系統的損傷恢復中起到重要的作用。

1星形膠質細胞

星形膠質細胞是眾多膠質細胞中為數最多的一種細胞，因它有大量的放射狀突起，形似星形而得名。根據突起的形狀和膠質絲的含量又將其分為:纖維型和原漿型。纖維型多分布在腦、脊髓的皮質，突起細長，分枝較少，細胞中含有大量由標志性蛋白即膠質纖維酸性蛋白(GFAP)構成的膠質絲;原漿型分布在灰質，突起粗短，分枝多，胞內膠質絲含量較少［5］。近年來，人們還發現了幾種特殊類型的星形膠質細胞:如放射狀膠質細胞、伯格曼膠質細胞、腦垂體膠質細胞和正中隆起等處的伸展細胞［6］。

2反應性星形膠質細胞

2．1概念

通過不斷的研究，將“反應性星形膠質細胞增生”的特點總結為:反應性星形膠質細胞增生屬于星型膠質細胞改變的范疇，這些改變是對中樞神經系統的損傷和疾病(包括神經系統的微擾)產生的反應，如分子表達、細胞進行性的肥大、以及細胞增生導致疤痕形成等，從而啟動特定的調節信號，改變它的性質和程度，促進或抑制其功能的發揮，這樣的連鎖反應對神經細胞既有利又有害。因此，星形膠質細胞的增生不是一個全或無式的應答，也不是一個單一信號調節的過程，更不是一個通常認為的瘢痕形成的同義詞。取而代之的是一個非常精細的、逐漸調節的、連續的基因表達和細胞調控引起的改變。

2．2分子機制

在過去的幾十年里，人們從一系列的體外實驗中發現:星型膠質細胞在不同的刺激下，可以在細胞間產生不同的分子效應，改變與細胞活性有關的分子表達［7］。由于這些分子水平上的改變，導致星形膠質細胞對中樞神經細胞有顯著的影響，從而對中樞神經細胞產生不同的作用。人們還試圖通過消除一些重要的細胞分子，來觀察它們在中樞神經系統中所具有的特殊作用。例如:消除GFAP的中間纖維絲和波形蛋白將會減少膠質細胞增生和增加軸突的再生［8］，但增加了損傷的面積，加重了腦脊髓炎、中風等疾病惡化的程度［9］。消除星形膠質細胞的谷氨酸轉運酶就與痙攣和神經的變性有關。消除膠質細胞的水通道蛋白4(AQP4)，將降低細胞毒素、水腫并減低中風后損傷程度［10］。抑制星形膠質細胞的連接蛋白43(Cx43)，將啟動缺氧前期的中樞保護效應［11］。然而，體外的星形膠質細胞增生的研究可能會忽略和掩蓋分子的異質性。有研究指出星形膠質細胞的異質性來源于不同的中樞神經區域，即使星形膠質細胞在同樣的培養基中，仍然存在表型和功能上的異質性［12］。單細胞的培養需要檢測細胞的異質性，這是因為在不同類型的星形膠質細胞反應性增生的過程中，可能存在不同的作用。這將是人們在以后的研究中，需要特別注意的問題。

2．3觸發劑與信號機理

不同類型的分子，通過各種不同的信號機理，促使星形膠質細胞反應性增生。雖然目前的研究只在神經損傷、反應性星形膠質細胞增生以及疾病的特定信號路線的早期階段，但仍能證明不同的信號機理在分子水平、形態學和功能上，能產生不同的改變。值得注意的是，反應性星形膠質細胞增生時，由于其誘導信號的不同，導致其從血液的調節、能量的儲備以及突觸的可塑性等多方面相互作用，從而影響整個中樞系統的功能［13］。再者，在某些時候，特定的信號機理能誘導反應性星形膠質細胞有相同或相反的作用。例如，某些分子的觸發產生，可以引起助炎或抗炎作用，增加或減弱氧化應激作用。運用Cre重組酶Cre－loxP系統消除星形膠質細胞的分子，此方法可以實現從特定細胞中條件性消除分子信號通路［14］。條件性消除信號轉導及轉錄激活蛋白3(STAT3)，限制星形膠質細胞的遷移，結果導致炎癥細胞的大量聚集，損傷程度進一步擴大［15］。條件性消除信號分子糖蛋白130(Gp130)后，CNTF、Il6和LIF的細胞外受體將加劇中樞神經系統感染的速度和嚴重程度［16］。相反，條件性消除星形膠質細胞中信號抑制分子如細胞信號因子3(SOCS3)或核因子－κB(NF－κB)，將會使脊椎損傷減少以及腦脊髓炎所導致的炎癥和受損面積大大減少［17］。這些相互對立的作用也不能視為是完全對立的，而應認為是反應性星形膠質細胞在不同的時期、不同的誘導條件下，表現出的不同效應。

3膠質瘢痕

反應性星形膠質細胞在組織嚴重受損時，可以導致新繁衍的星形膠質細胞出現明顯的重疊，促使瘢痕的形成，比如:嚴重的外傷、中風、感染、自身免疫或退化性疾病等，引起區域性的神經元不可逆的損害，并且在損傷區域邊緣形成屏障，即膠質瘢痕［3－4］。膠質瘢痕主要由反應性星形膠質細胞、小膠質細胞和細胞外基質組成。硫酸軟骨素類蛋白分子(CSPG)作為細胞外基質中重要的成分，在中樞神經系統受損后起著重要的作用。中樞神經系統(CNS)損傷后，在興奮性氨基酸和離子超載、氧自由基和促炎因子等多種有害因子的共同作用下，產生繼發性損害，導致尚存活的神經元進一步死亡。而此時由反應性的星形膠質細胞增生所形成的緊密重疊的膠質瘢痕，可以將損傷區域與周圍組織相隔離［18］。而且，星形膠質細胞本身具有很強的離子清除能力，可有效清除過量的谷氨酸、K+和其他離子。消除損傷后的星形膠質細胞會減少谷氨酸轉運體的生成，但消除星形膠質細胞后與谷氨酸大量釋放所引起的神經元的損傷近乎相似［19］。Faulkne等［20］通過轉基因小鼠模型在特定條件下減少脊髓損傷后發現，損傷后立即消除星形膠質細胞會導致損傷范圍進一步擴大，使局部組織毀壞和髓鞘脫失更加嚴重，神經元與少突狀膠質細胞迅速而大量死亡。Rolls等［21］在脊髓損傷后用木糖苷抑制CSPG的產生，不但沒有把免疫細胞區分開來，而且使周圍組織受到進一步的免疫損害，加重了損傷的程度。這些都證明反應性的星形膠質細胞增生，促使瘢痕形成，在神經元的保護和修復中起到重要的作用。因此，我們有理由相信，膠質瘢痕的形成對嚴重的組織損傷、壞死、感染或自身免疫炎性侵入形成神經保護屏障［16，22］，尤其是在損傷的急性期。

4保護作用

4．1炎癥的調節

我們已經知道星形膠質細胞在體外能夠產生各種不同的助炎或抗炎分子，以此應答不同的刺激［6］。在各種不同的轉基因模型實驗中，無論是消除還是減弱促使瘢痕形成的星形膠質細胞，都能加劇炎癥細胞的擴散，包括對外傷的局部固有炎癥反應［9］。而且星形膠質細胞增生的減弱也會導致感染的擴散增加［3］。這些充分體現了星形膠質細胞的抗炎作用。然而一些研究表明在外傷或腦脊髓炎后，消除星形膠質細胞中的某些分子將使炎癥降低［18］，又能提示它有一定助炎的潛力。因此，我們不得不相信:星形膠質細胞在中樞神經系統的炎癥調節中是復雜的，是與微環境有關的，并且是在損傷后的不同時期，受多種細胞內與細胞外的信號調節的。反應性星形膠質細胞表現出的助炎或抗炎功能，不僅僅激發炎癥，而且在損傷的早期參與形成有效的細胞轉移屏障，并限制炎癥細胞和感染區域向臨近的健康組織擴散［14］。有研究認為，損傷后立即啟動了細胞的的免疫應答，抑制炎癥細胞和感染事件的擴散，可能是因為在細胞間遷移時，副產物過多而抑制了軸突的再生［14］。因此，使用何種有效的治療手段促進軸突再生，而又不產生潛在的不良反應，還需要人們進一步的研究。

4．2神經保護與修復

大量的研究表明，在體內和體外反應性星形膠質細胞能以不同方式，保護中樞神經系統中的細胞和組織。包括:通過潛在刺激谷氨酸的攝取［23］;防治氧化應激［23－24］;避免NH4+毒性［25］;促進血腦屏障的修復，降低創傷、中風或阻塞性水腦癥引起的血管源性水腫［10］。另外，從不同實驗中得到的各種不同的轉基因模型表明，星形膠質細胞的消除或減弱都將導致受傷區域的面積擴大，增加神經元的丟失，等等。如上所述，我們認為:反應性的星形膠質細胞能對中樞神經系統的各種傷害，如外傷、感染、中風和退化性疾病做出相應的應答，從而起到神經保護與修復的作用。

5展望

從形態學、分子信號機理和瘢痕形成等眾多研究中我們發現:星形膠質細胞的增生不是一個全或無式的應答，也不是一個單一信號的過程，更不是一個通常認為的瘢痕形成的同義詞;而是一個非常精細的、逐漸調節的、連續的基因表達和細胞調控引起的改變。大量分子消除技術的研究表明，反應性星形膠質細胞增生和瘢痕的形成，對損傷后的神經細胞、組織起到重要的保護作用，同時還能抑制炎癥和感染的擴散，尤其是在損傷的急性期。雖然損傷后早期的膠質瘢痕對神經損傷起到一定的保護作用，但是隨著時間的推移，卻會產生一系列不可逆的損害。所以選擇一個最好的時間窗，來進行中樞神經的損傷修復，將是人們在今后的研究中值得關注的問題。