胰島素抵制動脈硬化的探究

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本文作者：沈燕黎紅華作者單位：廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

最近研究顯示，某些糖基化終末產(chǎn)物的載脂蛋白A5變異發(fā)揮了重要作用，因為在其啟動子區(qū)域一個胰島素抵抗元素被確認(rèn)［4］。T－1131C型是血清載脂蛋白A5的一個變種，可增加動脈粥樣硬化。胰島素抵抗在代謝綜合征的發(fā)展中扮演著核心角色。有文獻(xiàn)指出，在肝胰島素受體基因敲除小鼠原本富含膽固醇的粒子中，減少高密度脂蛋白，增加極低密度脂蛋白，減少了載脂蛋白B的脂蛋白間隙，加上甘油三脂的分泌減少，增加了Ppargc－1b（PGC－1beta）的表達(dá)，可以促進(jìn)極低密度脂蛋白的分泌［5］；但同時使Srebp－1c（Srebf1）及Srebp－2（Srebf2）的表達(dá)降低，使得低密度脂蛋白受體及脂肪酶表達(dá)下降。說明胰島素抵抗水平增加可使脂質(zhì)代謝異常，增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險。胰島素通過蘇氨酸磷酸換來抑制FOXA2從而調(diào)控脂蛋白M，調(diào)節(jié)血漿高密度脂蛋白水平［6］。胰島素可能會導(dǎo)致高胰島素血癥，增加葡萄糖從肝臟輸出，脂肪組織的分解，導(dǎo)致游離脂肪酸的增加。胰島素抵抗通常伴有高密度脂蛋白水平降低及甘油三脂增高。此外胰島素抵抗增加肝臟極低密度脂蛋白的分泌，降低高密度脂蛋白分泌。游離脂肪酸與胰島素抵抗存在密切的相關(guān)性。游離脂肪酸是由于胰島素刺激葡萄糖的運(yùn)輸和（或）磷酸化的信號通路缺陷引起的。胰島素抵抗在內(nèi)皮細(xì)胞通過抑制胰島素誘發(fā)一氧化氮含量增加，提高游離脂肪酸的水平可以增加胰島素抵抗，降低游離脂肪酸的水平可以減少胰島素抵抗。游離脂肪酸可以激活θ糖激化終末產(chǎn)物，妨礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗，同時可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞障礙，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞成長、遷移及凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子及氧化型低密度脂蛋白進(jìn)入巨噬細(xì)胞。這些都是通過IKK及JNK激酶［7］。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損導(dǎo)致抑制脂蛋白水平下降，增加肝臟游離脂肪酸，提高載脂蛋白B、極低密度脂蛋白微粒的分泌，高密度脂蛋白合成受損。載脂蛋白E在攝取油脂加工成各種組織和調(diào)節(jié)血脂水平中扮演了重要角色。在MKR小鼠中敲除載脂蛋白E基因，高脂肪、高膽固醇飲食16周，測定胰島素抵抗情況、血脂及動脈粥樣硬化情況。結(jié)果顯示，實(shí)驗鼠出現(xiàn)胰島素抵抗，脂代謝出現(xiàn)紊亂，動脈粥樣硬化明顯［8］。給予過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR）激動劑治療后，小鼠的血脂得到改善，考慮其可以抑制胰島素抵抗，促進(jìn)脂質(zhì)代謝。最近證實(shí)GW1516可用于提高高密度脂蛋白或載脂蛋白E，抑制炎癥，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生［9］。

炎癥在胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、胰島素敏感性及心血管疾病中有重要的作用。腫瘤壞死因子、白介素－6等炎性因子，可影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變胰島素敏感性。腫瘤壞死因子影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制有：通過增加胰島素受體的絲氨酸或蘇氨酸來減少酪氨酸的磷酸化；增加神經(jīng)酰胺等組織，改變葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）－4等來影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；增加游離脂肪酸的釋放［10］。有報道指出，添加高膽固醇膳食喂養(yǎng)的LDLR－／－小鼠胰島素抵抗明顯，炎癥表達(dá)增加，血清淀粉樣蛋白表達(dá)高，主動脈中巨噬細(xì)胞及淀粉樣蛋白的表達(dá)均高于未添加的小鼠［11］。高膽固醇膳食可促使內(nèi)毒素從腸道移位到循環(huán)系統(tǒng)，從而引起炎癥，增加巨噬細(xì)胞在脂肪組織的積累，影響胰島素抵抗及炎癥，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。脂肪細(xì)胞可以分泌腫瘤壞死因子、白介素－1、白介素－6、單核細(xì)胞趨化因子－1、胞漿素活化劑抑制劑1等［12］。這些主要通過NF－κB、JNK導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素抵抗又可促進(jìn)上述炎癥因子刺激相關(guān)的IKK激酶，促進(jìn)NF－κB核易位，并導(dǎo)致單核細(xì)胞、血管粘附分子、趨化因子等增多，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞，刺激平滑肌細(xì)胞、血管生成因子增殖，促使斑塊形成。JNK可促進(jìn)炎性分子如腫瘤壞死因子、白介素－2、基質(zhì)金屬、粘附分子等分泌。目前堿性脂蛋白相關(guān)A2（Lp－PLA2）作為新的炎癥指標(biāo)備受重視，因為其直接參與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機(jī)理的進(jìn)展［13］。并且Lp－PLA2已被證實(shí)為獨(dú)立危險因子，是高度特異性的血管炎癥指標(biāo)，具有較低的生物變化，在炎癥引起動脈粥樣硬化中起著決定性作用。當(dāng)肥胖、脂代謝異常、胰島素抵抗時濃度明顯升高，可激活炎性細(xì)胞和Lp－PLA2濃度，增加不穩(wěn)定斑塊。這些新的觀點(diǎn)表明，Lp－PLA2可能是一個危險的因素，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成及斷裂。最近研究證實(shí)，PPAR受體GW0742可以改善小鼠胰島素抵抗的情況，抑制血管炎癥基因的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞累積、泡沫細(xì)胞的形成，減少動脈粥樣硬化［9］。

C肽是由31個氨基酸組成的直鏈，分子量3020。C肽與胰島素以等克分子量從B細(xì)胞分泌到血液中，它不被肝細(xì)胞所攝取，主要在腎臟代謝并從腎臟排出體外。C肽無生物活性，也不與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，且不被降解，其半衰期為胰島素的3～4倍。胰島素抵抗的患者中，C肽的值明顯增高。C肽可促進(jìn)淋巴細(xì)胞核單核細(xì)胞CD4淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化［14］。在2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)有C－肽沉積，可能C肽通過介導(dǎo)在P－I3的下游趨化因子激活位點(diǎn)，促進(jìn)THP1細(xì)胞增加CD36的表達(dá)，影響清道夫受體對巨噬細(xì)胞的作用，導(dǎo)致氧化型低密度脂蛋白沉積在單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，并遷移到血管壁。同時趨化因子可促進(jìn)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞成為泡沫細(xì)胞。C肽抑制P－I3和MAPK通路可促進(jìn)血管平滑肌增生。促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，釋放生長因子，激活血小板及炎癥細(xì)胞分泌刺激性物質(zhì)可促進(jìn)動脈粥樣硬化。C肽可抑制血小板衍生生長因子（PDGF）受體的表達(dá)及減少P42／P44MAP的磷酸化，促進(jìn)微血管血栓的形成。

脂聯(lián)素（adiponectin）是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素增敏激素，與胰島素敏感性有關(guān)，能改善的胰島素抵抗和動脈粥樣硬化。脂聯(lián)素可抑制巨噬細(xì)胞源泡沫細(xì)胞的形成及清道夫受體的表達(dá)；還可抑制炎癥；抑制內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子、血管粘附分子、E選擇素及血管平滑肌增殖。胰島素抵抗越明顯，脂聯(lián)素水平越低，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮越低，非對稱二甲基精氨酸在體內(nèi)的累積越多，動脈粥樣硬化越明顯［10］。巨噬細(xì)胞與脂聯(lián)素基因敲除可減少氧化型低密度脂蛋白的吸收，增加高密度脂蛋白［15］。脂聯(lián)素減少，可以調(diào)節(jié)THP－1巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)代謝，使脂肪細(xì)胞堆積在巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞。脂聯(lián)素可能通過抑制NF－κB的信號通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，當(dāng)胰島素抵抗時，脂聯(lián)素濃度減少，內(nèi)皮功能損傷，NF－κB通路受到影響，促進(jìn)動脈動脈粥樣硬化。經(jīng)PDGF或肝磷脂結(jié)合表皮生長因子誘導(dǎo)的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂聯(lián)素的生理濃度對由PDGF－BB誘導(dǎo)的血管平滑肌的增殖和遷移有重要的抑制效應(yīng)。當(dāng)胰島素抵抗，脂聯(lián)素減少時，該作用受到抑制，引起動脈粥樣硬化。

動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的病變基礎(chǔ)［16］，胰島素抵抗通過影響體內(nèi)C肽及脂聯(lián)素的水平，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，引起動脈粥樣硬化。因此，應(yīng)當(dāng)重視胰島素抵抗，積極的預(yù)防及改善胰島素抵抗，以完善心腦血管疾病的一級、二級預(yù)防，使更多患者獲益。