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本文作者:田博1周和政2張紹陽3陳云輝2作者單位:1南方醫科大學2廣州軍區武漢總院眼科3廣西壯族自治區人民醫院眼科
突變位點檢測結果
15例家系成員中均未發現攜帶G3460A和T14484C兩個突變位點,10例母系成員同時攜帶有G11778A和T14502C兩個突變位點,其中的3例為LHON患者。G11778A和T14502C兩個突變位點的野生型及突變型DNA測序圖分別見圖2-圖5。
眼科檢查結果
家系中的3例患者均為男性,發病年齡為10~17歲,平均13歲,患眼視力均≤0.01且不能矯正,除先證者雙眼發生視力下降時間相隔1周外,其余兩位患者雙眼同時漸進性視力下降,且僅先證者出現色覺障礙。3位患者雙眼眼底熒光素血管造影檢查顯示:雙眼視盤盤面毛細血管始終未見熒光充盈,晚期僅見盤沿熒光著色。無熒光遮蔽,視網膜血管無滲漏。通過了解病史得知患者均未進行神經營養及血管擴張藥物治療。3例患者臨床信息見表1。
討論
目前為止發現的LHON均為母系遺傳,易于累及青壯年男性,第一個與之相關的線粒體DNA突變位點G11778A在1988年由Wallace等[1]首先報道。隨后G3460A和T14484C位點相繼被發現[2-3],此三個主要的原發性突變位點位于編碼呼吸鏈復合物Ⅰ的基因序列中,與臨床上95%的LHON病例密切相關,而在中國LHON患者中,又以G11778A突變位點為主(90.9%),相比之下,G3460A及T14484C突變位點在我國LHON患病人群中所占比例較低[4-6]。但即使如此,攜帶同一個位點G11778A的中國家系,其各自的外顯率、性別比例、成員發病及預后情況也不盡相同[7-8]。因此,對于尋找其他可能導致LHON外顯率差異、顯著性別偏倚、相同位點但不同視力損害程度的因素成為這一領域的研究熱點,包括繼發性突變位點、線粒體基因組遺傳異質性、線粒體單倍體型、核基因背景、生活習慣和環境因素等。Johns等[3]對英國8個攜帶G11778A突變的LHON家系進行調查發現,患病者自身攜帶的突變線粒體基因組比例高達96%,而在一些未發病攜帶者這一比例不足80%。而國內有研究表明,攜帶G11778A突變的中國家系之間的線粒體基因組異質性差異對發病率及視力無明顯影響[7]。因此,繼發性突變位點對LHON發病以及預后的影響成為我們關注的因素。
在此研究中,我們對一個LHON中國漢族家系成員進行了眼科檢查、線粒體基因位點檢測,發現該家系患病成員共同特點是以嚴重的視力損害為主,未發現合并其他眼科疾病以及耳聾、共濟失調等神經系統疾病。家系中攜帶者的突變位點為G11778A及T14502C,除先證者雙眼發生視力下降時間相隔1周外,其余兩位患者均雙眼同時漸進性視力下降,不伴眼痛等其他不適,且迄今為止3例患者均未出現視力恢復情況,這一情況與國外對攜帶G11778A位點家系報道情況相一致,即患者視力損害最嚴重,恢復或好轉者罕見,預后差[9]。3例患者眼底熒光血管造影并未表現為病程早期典型的視神經盤周圍的淺層毛細血管擴張,視網膜血管迂曲擴張等[10],推測可能與病程較長視神經已萎縮有關。
Zhang等[11]對同時攜帶T14484C和T14502C的一個四代中國家系研究后發現:患者發病較早,9位患者年齡均介于16~18歲之間,且所有母系家族成員均呈現典型的LHON臨床特征,外顯率達100%。而相比之下,單獨攜帶T14484C突變位點的3個中國家系外顯率卻只有27%~60%[12]。提示T14484C突變本身并不足以導致家系內所有攜帶者發病,在發病過程中T14502C突變起到協同作用。王燕等[5]報道110例中國人G11778A突變患者中17.6%視力低于0.01,52.1%發病視力介于0.01與0.10之間,30.3%視力高于0.10,最終6.8%患者視力有所恢復。但本研究家系中所有患者視力均低于0.01,且迄今為止未見任何視功能恢復情況。發病年齡方面,平均發病年齡13歲,雖例數較少,但可觀察到本家系患者發病年齡均未達18歲,明顯比單獨攜帶G11778A位點的中國家系的發病年齡19.3歲低[13]。T14502C與T14484C堿基突變位點同位于ND6基因,因此相比較之下,如果突變位點的空間距離能夠削減其協同作用,即使T14502C與位于ND4基因的G11778A位點的協同作用稍弱,根據上述分析,這種作用仍可能存在。Zhang等[14]研究認為,T14502C突變能夠增加LHON中國家系的外顯率,但與文獻報道的G11778A家系外顯率33%~60%[9,15]相比,并未觀察到本家系外顯率顯著升高(33%),且本家系中患病者均為男性,性別偏倚更為突出。
ND6基因編碼產物參與組成質子遷移模塊,目前認為ND6基因參與呼吸鏈復合物Ⅰ早期裝配過程,對于呼吸鏈復合物Ⅰ的膜壁裝配以及結構的維持不可或缺[16],ND4基因參與之后的大量中間亞單位裝配后的過程[17]。因此ND6與ND4基因對于呼吸鏈復合物Ⅰ的正確裝配均具有十分重要的意義。T14502C突變引起ND6基因編碼產物中纈氨酸代替了異亮氨酸,其在種屬進化中并不保守。Chalmers等[13]認為,線粒體繼發性點突變可能只是基因組的單核苷酸多態性,并不對疾病本身產生影響。但綜合以上研究結果分析可知此突變仍可能影響了LHON的性別比例及臨床預后等方面。本家系調查局限性在于因家系成員配合原因,更多的旁系成員無法統一接受調查研究,因此此次調查對象數量有限。據患者Ⅲ1描述,其家族遠親也同樣存在相同癥狀患者,進一步的研究應擴大家系范圍,同時各成員生活習慣及環境因素是否參與發病,值得我們進一步探討。