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本文作者:麻南李丹高付林胡蓮娜作者單位:解放軍306醫院
納入的研究概況
初檢得到相關文獻55篇,發表時間(未發表文獻為研究時間)為2006~2011年。經閱讀文題、摘要、全文后,51篇由于研究目的與本系統評價不符、重復發表或為動物實驗等原因而被排除。最終納入4篇臨床對照研究文獻[4-7]進行系統評價。納入的研究包括局限性黃斑水腫、彌漫性黃斑水腫及黃斑囊樣水腫的患者,各研究的樣本量為60~100眼,隨訪時間為3~9個月,病情資料連續且均在研究中依照均衡的原則進行分組。納入文獻的Jadad評分結果為3~4分,均為中、低質量研究。4個臨床對照研究共計321眼,其中IVB組163眼,IVB/IVT組158眼,各項研究中兩組間研究對象的年齡、性別、糖化血紅蛋白水平及糖尿病病史等方面的差異均無統計學意義。
IVB與IVB/IVT對比治療DME的療效差異
1CMT。納入的4篇文獻均報道了研究對象治療前和隨訪期內的CMT,異質性檢驗統計值I2=97%,P<0.05,為異質性研究。采用隨機效應模型分析,IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者CMT降低幅度的差異為-28.72μm(95%CI,-90.68~33.25μm),合并效應統計值Z=0.91,P=0.36。故以CMT作為指標衡量IVB和IVB/IVT治療DME的療效時,兩組差異無統計學意義(圖1)。2BCVA。納入的4篇文獻均報道了研究對象治療前和隨訪期內的BCVA并換算為logMAR視力。Meta分析顯示,異質性檢驗統計值I2=92%,P<0.05,為異質性研究。采用隨機效應模型分析,IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者BCVA提高幅度的差異為-0.03(95%CI,-0.14~0.09),合并效應統計值Z=0.45,P=0.65,故以BCVA作為指標衡量IVB和IVB/IVT治療DME的療效時,兩組差異也無統計學意義(圖2)。3敏感性分析。刪除Jadad評分較低的一項研究[6]后,重新進行Meta分析。以CMT作為分析指標,采用隨機效應模型分析,IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者CMT降低幅度的差異為-14.49μm(95%CI,-87.56~58.59μm),Z=0.39,P=0.70,兩組差異無統計學意義;以BCVA為分析指標,采用隨機效應模型分析,IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者BCVA提高幅度的差異為0.00(95%CI,-0.13~0.13),合并效應統計值Z=0.02,P=0.98,兩組差異無統計學意義。與刪除前結果相同,顯示本評價結果較穩定。4潛在的發表性偏倚。分別以CMT和BCVA為分析指標,作倒漏斗圖,因入選研究的個數較少,分布趨勢不明顯,但倒漏斗圖顯示趨勢對稱,提示發表性偏倚不大。
并發癥及其他不良反應
納入的所有研究均記錄了隨訪期內發生的并發癥和不良反應,包括一過性前房反應、眼壓升高(>21mmHg,1kPa=7.5mmHg)等;前者均在1周內自愈,后者多經降眼壓藥物治療后獲得控制。IVB/IVT治療組有2.5%患者(4眼/158眼)在隨訪期內發生了晶狀體混濁,而在IVB治療組未見報道。總體上,IVB組發生不良反應的比例為11.7%(19眼/163眼),而IVB/IVT治療組的比例為22.8%(36眼/158眼)。隨訪期內發生不良反應的異質性檢驗統計值I2=0,為同質性研究,采用固定效應模型進行分析,OR為0.41(95%CI,0.22~0.78),Z=2.74,P=0.006,IVB治療組和IVB/IVT治療組發生不良反應的差異具有顯著統計學意義(圖3)。即IVB/IVT治療組發生不良反應的比例是IVB治療組的2.44倍(95%CI,1.28~4.55倍)。
討論
黃斑區激光格柵樣光凝是20世紀80年代以來應用于DME患者的經典治療方案,但療效不盡如人意,主要表現在激光光凝提高患者視力效果有限,且對局部解剖結構的破壞性無法避免。近年研究發現,DME的發病機制與VEGF及白細胞介素-6、白細胞介素-8等細胞因子有密切關系,上述細胞因子的局部高表達可能通過破壞細胞吞飲作用、激活視網膜細胞蛋白激酶C通路等途徑引起局部血管內皮細胞增殖和血管通透性增加[8-10]。21世紀初至今已有多個臨床機構嘗試將玻璃體內注射貝伐單抗或曲安奈德應用于DME的治療。貝伐單抗作為人源化單克隆抗VEGF抗體的全長,對所有VEGF的異構體均有抑制作用,而曲安奈德的抗DME效應與其抗炎作用及抗VEGF作用有關[11]。近幾年來,IVB和IVB/IVT兩種治療方案何者更適合用于治療DME更是成為國內外眼科醫師爭論的焦點,多家研究機構為此進行了臨床對照研究。不同研究機構報道的結果不盡相同,因此本文通過Cochrane系統評價的方法,收集發表和未發表的相關臨床對照研究數據,進行Meta分析,旨在探討二者在治療DME的療效和安全性方面的差異。CMT和BCVA是可量化的評價DME療效的指標。本系統評價中,針對CMT和BCVA的Meta分析結果表明:IVB/IVT治療與單純IVB治療相比,既未能更好地減輕患者的黃斑水腫程度,又未獲得更好的BCVA。在安全性方面,研究中報道的不良反應主要是一過性前房反應和眼壓升高,IVB/IVT治療組發生不良反應的比例是IVB治療組的2.44倍(95%CI,1.28~4.55倍)。其中,眼壓升高均發生于IVB/IVT治療組。玻璃體內注射糖皮質激素引起眼壓升高的機制不明,有研究報道發生的幾率與年齡、接受注射前是否患有青光眼、患者的糖尿病病情、給藥劑量以及使用的藥物載體等因素有關[12]。雖然IVB/IVT聯合治療有可能引起眼壓升高,但納入的文獻均提到此不良反應多為輕癥、且可用藥物控制,IVB/IVT聯合治療用于DME是安全的。值得注意的是,Gil-lies等[13]報道了接受IVT有潛在的引起白內障發生和進展的風險。本系統評價納入的研究中也在IVB/IVT治療組中發現了有2.5%(4眼/158眼)患者隨訪期內發生了晶狀體混濁。此不良事件并未發生于單純IVB治療組,但研究者并未就此做出進一步的探討,提示在尚未明確曲安奈德與白內障發生發展的關系時,將IVT應用于DME患者仍應抱著小心謹慎的態度。為了彌補單一機構進行臨床對照研究的局限性,2011年隸屬于美國哈佛大學醫學院的糖尿病視網膜病變研究小組利用互聯網組建數據庫并呼吁相關研究機構加入,以期擴大玻璃體內給藥治療DME相關研究的樣本量[14]。近年來國內學者也開始嘗試將玻璃體內注射藥物應用于DME的治療,姚進等[15]報道了21例DME患者在接受玻璃體內注射曲安奈德后水腫減輕和視力提高。Wang等[16]研究報道單純IVB和IVB/IVT聯合治療兩組患者在CMT和BCVA方面的差異均無統計學意義,但由于隨訪至3個月的病例數較少,并未納入本系統評價。