網絡藥理學的價值
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過去十余年來，新藥候選物轉化成臨床有效新藥的速率顯著下降，而在Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗中因缺乏有效性和出現非預期的毒性所導致的損耗呈現令人擔憂的增長趨勢，約占研發失敗原因的60%［1］。2007年，英國Dundee大學藥理學家Hopkins［2－3］認為，造成上述失敗的主要原因并不是技術和條件方面的因素，甚至也不是科學的因素，而是哲學(或理念)的因素(maynotbetechnological，environmentalorevenscien-tificbutphilosophical)，因此，他率先提出并系統地闡述了網絡藥理學(networkpharmacology)的概念［3］，為從新的角度認識藥物作用機制、以新的策略發現新藥提供了新的思想、理論及方法，在生物醫藥研究領域產生了深遠影響。與傳統藥理學的最大區別在于，網絡藥理學是從系統生物學(systemsbiology)和生物網絡平衡的角度闡釋疾病的發生發展過程、從改善或恢復生物網絡平衡的整體觀角度認識藥物與機體的相互作用并指導新藥發現。網絡藥理學緊緊圍繞系統生物學、生物網絡構建和分析、連接性、冗余性和多效性等進行藥物有效性、毒性、代謝特性的揭示，是建立在高通量組學數據分析、計算機虛擬計算及網絡數據庫檢索基礎上的生物信息網絡構建及網絡拓撲結構分析策略和技術基礎上的科學思想和研究策略［2－3］，代表了現代生物醫藥研究的全新理念和模式，使以“一個藥物，一個靶標，一種疾病(onedrug，onetarget，onedisease)”為主導的傳統新藥研發理念產生了革命性轉變，對認識藥物及發現藥物的理念、策略和方法具有深刻影響。
1網絡藥理學的理論基礎
網絡藥理學的產生離不開基因組學、蛋白質組學、代謝組學等組學技術以及高通量、高內涵篩選等現代新藥發現技術的發展，也離不開生物信息學、系統生物學、網絡生物學及計算生物學等相關學科的基礎理論和研究技術的發展，可以說，網絡藥理學是生命科學發展到系統生物學階段的產物，是生物學、醫學、計算科學、生物信息學等多學科基本理論和研究技術綜合集成的結果。
1．1系統生物學
美國科學院院士萊諾伊•胡德(LeoryHood)最早提出了系統生物學的概念和研究體系，按照他的定義，系統生物學就是一門研究生物系統中所有組成成分的構成，以及在特定條件下這些組分間相互關系的學科［4］。系統生物學認為生物體是一個包含多個個體和多個層次相互作用的復雜系統，系統生物學研究就是要在細胞、組織、器官和整體水平對結構和功能各異的所有組成成分(如基因、蛋白、mRNA、小分子代謝物等)的相互作用關系，以及在特定條件下(如遺傳、環境因素變化時)這些組成成分間相互作用關系的變化進行研究，同時還要通過生物信息學來定量闡明和預測生物功能、表型和行為。生物系統具有涌現性(emergence)、復雜性(complexity)和魯棒性(robustness)的特點［5－7］。生物系統由若干個子系統構成，每個子系統中又涉及到不同種類的生物大分子，研究時需著眼于將這些所有的分子、子系統放入整個生物系統的大環境中去考察其所有的相互關系;系統生物學不是用單一的方法同時研究成千上萬個基因或蛋白質的“水平”研究，而是要將“水平”研究和“垂直”研究統一起來，成為一種“高維”的研究，既要同時考慮多個層次、多種類型的生物信息，還要考慮時間因素;“部分之和大于整體”是系統科學的核心思想，系統特性是由于不同組成部分、不同層次間相互作用而“涌現”的新性質，如果只是針對組成部分或低層次的分析并不能真正準確地預測高層次的行為。系統生物學的發展帶給藥理學工作者的啟示是“分子到藥物”的簡單模式將逐漸被“生物學到藥物(biologytodrug)”的模式所取代，藥物靶點將從單一分子擴展至分子組合、某個信號轉導通路甚至幾個通路的組合。對新藥研發工作者來說，則認識到那些“dirtydrug(不純的藥物)”盡管對單個靶點的親和性和選擇性可能都不高，但因為可作用于疾病網絡的多個靶點，或對各靶點的作用可以產生協同效應，使其總效應大于各單效應之和，從而達到比單靶點藥物更佳的治療效果［8－9］。
1．2網絡生物學和生物網絡
網絡生物學(networkbiology)的概念是Barabasi和Oltvai［10］于2004年提出的，他們提出可以利用網絡學科的語言，將復雜生物系統的相互作用抽象表達為網絡，建立網絡模型，進而通過研究代表生物體的復雜網絡的成分關系和特性來揭示生物體的原理和本質。采用數學領域圖論的研究手段，借助網絡的概念、屬性和復雜網絡的研究方法，將生物體中各種生物分子及其相互作用加以抽象(將構成系統內的各個組分如生物分子抽象成節點，它們之間的聯系或相互作用關系如分子間的相互作用描繪成邊，由節點和邊構成的圖就是網絡)，組成一個包含多個體、多層次相互作用的復雜網絡，稱為生物網絡(biologicalnetwork)［11］。度分布(degreedistribution)、小世界效應(small-worldeffects)、聚集性(clusterness)和魯棒性(robust-ness，也稱穩健性或彈性)等是描述生物網絡性質的基本參數(表1)［12－13］。從網絡生物學角度來講，當生物網絡為穩態和平衡態時，機體處于健康狀態。網絡平衡被擾亂或破壞時即可導致病理或疾病狀態。藥物對疾病的治療作用其本質在于重建生物網絡的平衡或減輕平衡被破壞的程度［10，14］。
1．3生物網絡平衡理論
勒夏特列原理(LeChatelier''''sprinciple)又稱平衡移動原理，是一個定性預測化學平衡點的原理。該原理認為化學平衡是動態平衡，如果改變影響平衡的一個因素，平衡就向能夠減弱這種改變的方向移動，以抗衡該改變。該原理體現在生物網絡上就是生物網絡具有魯棒性，表現在拓撲結構的魯棒性、功能的魯棒性和動力學的魯棒性，這是由于生物分子的功能冗余性和替代補償性信號通路的存在造成的［15］。生物網絡的魯棒性反映了機體或網絡對錯誤和攻擊的容忍能力。生物網絡的勒夏列特原理，即如果一個系統(生物網絡)的平衡(健康狀態)經歷了一個改變(疾病狀態)，那么有效藥物的作用將使平衡向能夠減弱這種改變的方向移動。網絡藥理學是基于網絡生物學和生物網絡平衡理論提出的，它為新藥發現提供了新的思維體系(anewframework)和研究策略，同樣也為研究和理解藥物作用方式(作用機制)提供了新的思路和途徑［1，3］。生物網絡保持平衡的能力或魯棒性帶給藥理學和新藥研發工作者深刻的啟示就是要干擾“致病網絡(disease-cau-singnetwork)”，尋求“擾動(perturbations)”而不是尋找“致病基因(disease-causinggene)”，可能才是藥物作用機制研究和新藥發現的有效途徑，這也正是網絡藥理學的核心［10，16］。
2網絡藥理學在藥理學研究和新藥發現中的作用
建立在系統生物學和網絡生物學之上的網絡藥理學能夠在系統的分子水平上更好地理解細胞以及器官的行為對功能表型的影響，推動對藥物作用機制的重新認識，為藥物重定位(drugrepositioning)提供理論依據和技術支撐，為臨床合理用藥及多藥組合使用提供科學依據，并系統的預測和解釋藥物相互作用、優化藥物的使用，預測及發現影響藥物有效性和安全性的因素，加速藥物靶點的確認以及發現生物標志物。
2．1對認識藥物作用機制及指導臨床合理用藥的意義
過去幾十年間，藥理學科將研究重點主要放在分子藥理學研究方面，對體內大量單個分子靶點及其與許多疾病和藥物的關系有了較為深入地認識，但從系統生物學角度深入研究藥物作用及作用機制的研究當時還非常有限。網絡藥理學的重要任務之一就是從整體網絡的角度認識藥物的作用機制，指導臨床合理用藥。已如前述，從系統的角度來看，疾病的本質在于生物網絡失平衡，藥物治療疾病的本質在于重建生物網絡的平衡或減輕平衡被破壞的程度［14，17］。因此，從整體生物網絡穩態的角度來講，理解單個生物分子在生物體系中的生物學地位和動力學過程要比理解單個生物分子的具體生物功能更為重要。同樣，對于藥理學和新藥研發工作者來說，理解藥物在生物體系中的地位和動力學過程要比理解藥物在個別靶點或組合靶點上的有效性更為重要。尋找那些作用于生物網絡中多個構件(而不是網絡中的單一構件)、恢復或改善生物網絡平衡的藥物才是突破目前新藥尤其是治療多因素復雜性疾病藥物研發瓶頸的出路。生物網絡具有魯棒性，即對于內外干擾的承受能力。魯棒性關系到生物體的生存，是生物體承受內外環境變化的一種能力。然而，這種魯棒性在多個擾動因子的作用下則變得非常脆弱。如對酵母的基因敲除與化學干預、環境影響的合成致死(syntheticlethality)實驗結果表明，酵母中只有34%的單個基因敲除可引起死亡或疾病，但是單基因敲除疊加一個小分子化合物或一個環境因素干預，則可對63%的單基因敲除產生增強效應，如死亡或疾病;若單基因敲除、一個小分子化合物、一個環境因素三者同時干預，則可對97%的基因敲除產生預期的缺陷，如死亡或疾病。該結果表明，盡管大多數基因在任何一種環境下可能是冗余的，但是通過遺傳擾動結合化學干預的各種條件譜實驗，說明這些基因似乎很少是冗余的［18］。這充分體現了生物網絡魯棒性的容錯和抗攻擊能力，也從反面說明了具有多向藥理學(或多靶標)性質的藥物在臨床上將更為有效。在臨床藥物治療學中，基于具有多向藥理學性質的藥物對多個靶點的低親和力相互作用，或平衡調節與疾病相關且具有內在聯系的多個靶點，或許將產生更好的療效和更小的副作用，從而達到最佳治療效果。而且藥物對各靶點的作用可能產生協同(協同有效或協同毒性)，使總效應大于各單效應之和［19］。在給定劑量(配伍比例)的藥物在聯用時，其聯用的順序可對網絡產生不同的擾動，并可能對功效產生巨大的作用［20－21］。因此，在臨床上，無論是多藥聯用，使用同一藥物載體中含多組分配伍藥物還是使用基于設計的可選擇性作用于多靶點的單一藥物，除了關注這些藥物的協同作用所產生的顯著療效外，不可忽視其同樣的對表型的改變作用(毒性作用)。在目前臨床藥物治療中，抗藥性(如腫瘤藥、抗菌藥)的產生已然成為常態。這是因為目前所用藥物多為基于單靶點設計的藥物，而靶點蛋白的一個單獨的氨基酸突變通常就足以導致藥物抗性，因此，許多有效的抗生素通常是通過同時靶向多個蛋白而不是單個蛋白來發揮作用的［22］。如β-內酰胺類(β-lactams)的抗菌作用依賴于多青霉素結合蛋白(multiplepenicillin-bindingproteins，PBPs)中的至少2個來發揮抗菌作用的，這主要基于多PBPs缺失而對表型無變化的事實［23］。氟喹諾酮(fluoroquinolone)抗生素是蛋白ParC和GyrA蛋白的雙靶標抑制劑［24］。而基于網絡藥理學的藥物，可以同時調節疾病網絡系統中的多個環節，不易產生抗藥性。
2．2對新藥發現的影響
網絡藥理學與傳統藥理學一樣，其重要任務之一就是新藥的發現和新藥作用評價，并開發新藥。但網絡藥理學卻為新藥研發提供了全新的視角，首先，藥物靶點并不是隨機分布在網絡中，而是具有靶點分布的特點和一定的規律，因此，可通過網絡藥理學的研究來尋找、優化或確認靶點;為多靶點藥物設計和優化提供重要信息;預測和分析藥物毒性作用產生的可能性。
2．2．1加速治療靶點的發現和確認
傳統的藥物靶點發現研究是一種“垂直式”的研究，即以個別分子為研究對象，采用多種手段研究其生物學性質。這種將分子靶點孤立起來的研究不但耗時長、投資大，而且很難對靶點的功能建立全面的認識，以該模式開發出的新藥進入臨床后通常會因藥動學或毒性作用而終止。而以整體性和系統性為特征的網絡藥理學則具有強大的預測能力，而且著眼于靶點分子或靶點分子組合或子網組合在整體生物網絡中的定位和生物動力學以及調節動力學，并注重研究其擾動后所“涌現”的表型。因此，對于藥物治療靶點的發現和確認會更加迅速，以其為模式進行新藥的研發其臨床成功率會更高。網絡藥理學研究結果告訴我們，在靶點發現中需考慮以下基本事實:①多靶標的成藥能力在根本上優于單靶標。②對于生物體，靶標不必要是唯一的，或在宿主中是缺失的。盡管許多基本的看家酶在宿主和傳染原之間是共同的，但是藥物在宿主和傳染原之間的選擇性即在結合位點水平上是不相同的。③組合靶標(作用于多靶點)的作用是致死性，但在單個基因敲除研究中卻被忽略為非必要的靶標(單靶點敲除對表型無作用)。④被預測為有可能和相同化合物結合的靶標群優于單個可藥性靶標［2］。在藥物靶點發現中，各種不同的網絡被構建和不同的模型算法被開發以用于建立連接、分析拓撲結構和定量優先位次，如使用多種藥物-靶點數據庫如Drugbank，SuperTarget，TDR，TTD，Matador，Pdtd和STITCH等，利用多種靶點預測工具如CellDesigner，COPASI，iPATH，SABIO-RK，SYCAMORE和Tide等，在構建均相的(homogenous)和異質的(heterogeneous)蛋白質相互作用網絡、信號轉導網絡、代謝網絡、基因調控網絡、miRNA網絡［25］等上進行靶點的預測和發現［26］。如使用與疾病相關的生理通路聯合其已知的藥物和藥物靶點構建網絡，預測生物藥過程-藥物相關性(biologicalprocess-drugrelationships)，所建立的模型預測的2078個相關性中有401(18．1%)個已經進入臨床試驗［27］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1〔poly(ADPribose)-polymer-ase-1，PARP〕抑制劑對有BRAC1或BRAC2缺陷的細胞具有高致死性，因而PARP抑制劑作為BRAC1和BRAC2突變攜帶者腫瘤患者的有效治療藥物而進入臨床。PARP抑制劑合成致死siRNA篩選結果表明，許多激酶的沉默(或敲低)對PARP抑制劑具有強烈的敏感性，包括CDK5，MAPK12，PLK3，PNKP，STK22c和STK36。尤其是CDK5對于非神經元細胞的DNA損傷反應、細胞周期的內-S(intra-S)和G2/M期檢查點(checkpoints)是必需的［28］。分析乳腺癌基因表達數據揭示了4個基因:COX2，MMP1，MMP2和表皮調節素(epiregulin)對于肺癌遷移是必需的［29－30］。在小鼠模型中，這4個基因的遺傳和藥理學抑制皆可導致腫瘤遷移進程的停止［29］。
2．2．2指導新藥研發
網絡藥理學的發展使得新藥研發從指導思想上發生了根本的改變，這主要歸結于以下4個事實:①針對單一靶點的高選擇性藥物似乎呈現出更低的臨床有效性和成功率［2］;②多靶點藥物在臨床上已經成功，特別是是雙重或多重激酶抑制劑［31］，如2005年批準的索拉非尼(sorafenib)、2006年批準的達沙替尼(dasatinib)、2007年批準的舒尼替尼(sunitinib)和拉帕替尼(lapatinib);③許多被批準的藥物其選擇性比最初預想的要差［32］，如腫瘤治療藥物(伊馬替尼imatinib)和舒尼替尼可與多個激酶的結合［9］;④生物網絡的魯棒性說明藥物-靶標網絡具有無標度性質［14，33］，則意味著單個蛋白具有功能障礙的補償機制，抑制單個通常在治療上是無效的［2］。在具體的新藥研發實踐中，已有研究表明，在基于多靶點設計合成具有多向藥理學性質的藥物時，片段或分子量相對小的化合物成藥性更好［33］。藥-靶相互作用呈現化合物分子結構和靶蛋白氨基酸序列成對碎片相互嵌入，因此，建立分子的子結構和序列片段對(subgraph-subsequencepairs)進行藥物的研發就是可行的。而且已批準藥物的75%藥物-靶點相互作用符合顯著的亞結構對，而且這些亞結構對的聚類具有高度排他性，提示著每個聚類有其對應的獨特的多向藥理學類型。同時，說明基于序列片段的藥物設計方法在網絡藥理學指導下的新藥研發實踐中一樣具有使用價值［34］。
傳統的虛擬篩選方法關注藥物分子與靶點結合的親和力，而不是藥物分子對疾病系統的表型數據，這遠離了復雜性疾病的本質特性?；诰W絡藥理學的藥物評價則會給出不同靶點在生物途徑中的權重，并能給出多個靶點部分抑制后的顯著有效性證據。如將多靶點對接(multi-targetdoc-king)研究的親和力預測與生物網絡有效性分析進行整合，來評價化合物的抗凝血活性。人類凝血級聯網絡效率的計算結果表明，在人類凝血級聯系統中，因子Ⅹa和凝血酶是兩個最脆弱的酶，而復合體ⅨA∶ⅧA所介導的催化反應和復合體ⅧA∶ⅨA的形成是兩個最脆弱的生物物質。實驗數據和網絡有效性降低的相關性(r=0．671)表明基于網絡的多靶點藥物評價方式是有效的［35］。
目前，基于網絡藥理學進行新藥研發中，藥物聯合應用和多組分藥物使用的策略需要研究藥物彼此間發生相互作用而產生的不良反應，證明所用藥物組分無論是在單獨應用還是聯合應用都是安全的?；诎邢蛟O計合成的有選擇性的非選擇性化合物(selectivelynon-selectivedrugs)的策略需要找到選擇性地作用于多個靶點的藥效團且化合物具有平衡生物網絡系統的活性和所能接受的藥動學特征。
3網絡藥理學的研究方法
網絡藥理學目前的研究思路一是根據公共數據和公開發表的已有數據，建立特定疾病及其防治藥物靶點預測網絡模型，預測所研究藥物的作用靶點，進而構建所研究藥物-靶點-疾病網絡，解析所研究藥物的網絡藥理學機制，并通過相應的實驗進行機制的驗證。二是利用組學技術以及高內涵高通量技術，觀察藥物對模型(細胞和動物)的作用或模型對藥物的作用，針對所產生的大量數據，采用生物信息學的手段分析和構建藥物-靶點-疾病網絡，進而解析在研藥物的網絡藥理學機制。當然，這兩個思路也可并行發展、綜合分析。其所涉及的主要研究技術如下述。
3．1網絡構建以及可視化方法構建疾病網絡、疾病-疾病網絡、疾病-藥物網絡、藥物-藥物網絡、藥物-靶點網絡、靶點-疾病網絡、藥物-靶點-疾病網絡等，用于藥物的快速重新定位和藥物靶點或作用途徑的確證以及藥物新的臨床適應證預測等。目前常用的網絡構建以及可視化工具主要有三類:使用直接編程語言或工具，例如Java，C，Perl等;使用半編程性質的腳本性軟件，例如Matlab，Rproject等;使用專門用于構建網絡的工具，主要有Cytoscape，GUESS，Pajek，Osprey，MultiNet，UCINET，NetMiner，NetworkX等。
3．2網絡分析方法通過網絡拓撲結構及網絡平衡或魯棒性分析，可以客觀、準確地找出具有特定生物功能的關鍵節點、亞結構，明確藥物干預的主要靶點、次要靶點和協同靶點，理解網絡達到平衡狀態涉及的亞網絡間關系，為預測干預藥物提供理論計算的參考。網絡分析通常包括:網絡拓撲學信息計算(如Cytoscape中的NetworkAnalysis)、隨機網絡生成和比較(如Cluster)、網絡分層和聚類(如AllegroMCODE)。網絡比對方法通常包括:基于圖模型的啟發式搜索方法(如MaWISH，Network-BLAST，Grmlin)、基于目標函數的約束優化方法(如IsoRank，MNAligner)、基于分治策略的模塊化比對方法(如Match-and-Split，BiNA，DivAfull)。
3．3預測網絡模型建立方法通過整合網絡搜索算法、數據標準化算法和生物活性預測算法以及相關軟件等，建立網絡預測模型，能夠迅速且較穩定地篩選出具有較強的結構相關性及功能相關性的靶點或靶點組合或子網，進行網絡藥理學的研究。常見的有最小二乘法(leastsquare)、偏最小二乘法(partialleastsquare)、布爾網絡(Booleannetwork)模型、線性組合模型(linearmodeling)、加權矩陣模型(weightedmatrixmodels)、貝葉斯網絡(Bayesiannetwork)模型、徑向基神經網絡(RBFNetwork)、隨機森林法(RandomForest)、隨機游走算法(Randomwalk)、PRINCE算法以及微分方程等。
3．4網絡藥理學實驗方法網絡的基本特性就是當網絡被擾動時，蛋白就會“涌現”一定的功能。因此，網絡藥理學的具體實驗方法通常通過調節網絡的節點來進行，如缺失節點、調節節點的濃度。缺失是完全去除了一個網絡節點的所有相互作用和功能。調節則為衰減或增強。衰減(如拮抗劑)僅僅是部分去除了一些相互作用(比如降低代謝產物的濃度)而不是移除所調節節點的整體的連接(比如蛋白-蛋白相互作用)。相反，增強(如激動劑)可加強網絡中的特異連接。這樣基于連接而不是節點的研究思路與藥物作用的具體情況更為接近。但是研究表明，一個網絡中僅僅大約有15%的蛋白節點可能是由小分子藥物化學可控的［36］，因此，除了工具藥篩選方法之外，藥物混合物、化學工具和RNAi/過表達等聯合篩選方法非常重要。同時，基于具有系統性和整體性的系統生物學和網絡生物學之上的網絡藥理學，其根本的要求就是要搞清楚節點和節點組合、通路和通路組合或子網和子網組合的可藥性(druggability)和多向藥理學相互作用在整體的生物學網絡中的定位、作用動力學(dynamics)和生物動力學(kinetics)，由此也要求網絡藥理學研究的方法應該是高通量、高內涵的技術。網絡藥理學實驗方法通常有組學(基因組學、蛋白質組學、代謝組學、相互作用組等)技術、生物芯片(核酸、蛋白和細胞芯片等)技術、高通量酵母雙雜交技術、高通量/高內涵基因過表達技術、基于siRNA和miRNA文庫的高通量反義核酸/RNAi技術、報告基因檢測技術、轉基因和基因敲除技術、高通量/高內涵細胞表型篩選技術，如進行基因過表達，進行信號轉導通路篩選、多通路協同篩選、細胞表型變化篩選等，進行基因敲減和抗體封閉以及藥物調節等。
4網絡藥理學目前所面臨的挑戰
網絡藥理學作為藥理學的一門新興學科，是建立在基于海量組學數據的系統生物學和網絡生物學之上的，其發展面臨的挑戰除了來自于基礎醫學理論知識、系統生物學和網絡生物學理論知識的限制以外，主要還有以下幾點。
(1)靶點或靶點組合的鑒定:一方面，生物網絡分析和比對研究是生物學、數學、信息學和計算機科學等學科綜合交叉領域的研究問題，另一方面，由于生物網絡的無尺度特性，使得理想的網絡模型算法、結果的評價與比較標準難以界定。而且還有來自于具體實驗技術方面的限制，使得通過擾動其即可導致理想的治療功效的節點或節點組合的鑒定困難重重。
(2)多向藥理學藥物的發現:盡管多靶標策略高于單靶標策略的生物學原理是不容置疑的，但優化多活性藥效團的同時需要平衡成藥性所具備的特性以及控制不想要的脫靶效應依然是一項困難的工作。藥物分子均是以特定的立體結構在生物體內與立體的靶點蛋白產生相互作用，這種藥物與靶點間基本的分子作用機制也使得基于多靶點抑或是子網的具有多向藥理學性質的藥物發現舉步維艱。
(3)數據庫數據的擴充:網絡藥理學依據現有數據庫和已有實驗數據，進行網絡的建模，進行藥物藥理學性質的預測和評價。盡管目前的數據能夠反映一些生物體內真實的細胞網絡的特點，但其肯定不能反映全部，或者其中一些被反映出的特點可能并非是真實的，因為大部分原始實驗數據、圖譜信息來源于不同的實驗條件，相關性差，數據的假陽性率和假陰性率都較高;已經評價的小分子化合物及其作用靶點數量均有限;公用數據庫的信息有限，且存在不同程度的局限性。因此，供作網絡分析的數據庫數據的完整性，已成為制約這類網絡分析與客觀真實相接近的關鍵。對數據庫加以完善，才能完成均一、無偏見的網絡的構筑，這是確保網絡分析可靠、客觀的重要手段。
5展望
作為藥理學新興分支學科的網絡藥理學，其揭示的是比現代的分子藥理學更復雜的藥理學規律，基于網絡的藥物研發在于創制新型藥物-網絡調節藥，代表了現代生物醫藥研究的哲學理念與研究模式。但由于網絡藥理學嚴重受限于現有實驗數據和數據庫數據的完整性，基于現在已有知識的網絡還不能提供網絡對意外疾病(或未知疾病)和新(未知)干預方式的反應。因而，這些分析不能預測那些反直覺或反常的系統應答。而且盡管目前網絡藥理學研究還遠沒有達到系統地理解生命現象的要求，生物網絡在深度、廣度和生物學意義等方面隨時在發生變化。到目前為止，還沒有建立一種生物完全的蛋白質相互作用網絡。但隨著疾病和藥物相關數據的不斷積累，合成生物學(syntheticbiology)的進展，以及網絡計算方法和計算軟件的發展與完善，網絡藥理學也必將得到快速發展，為新藥研發提供更多更有意義的信息。這種基于網絡藥理學的藥物研發新模式，必將對復雜疾病的診治帶來重大突破。
