醫(yī)學(xué)衰老機(jī)理探究

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1程序衰老學(xué)說

此說認(rèn)為衰老是由某種遺傳程序規(guī)定,按時(shí)表達(dá)出來的生命現(xiàn)象。近來又有實(shí)驗(yàn)證明衰老細(xì)胞的胞膜上存在某種DNA抑制因子,可抑制年輕的DNA合成。本學(xué)說有以下幾個(gè)假說:①修飾基因假說;②密碼子限制假說;③重復(fù)利用基因枯竭假說;④DNA分子修復(fù)能力下降假說。

2體細(xì)胞突變學(xué)說

所謂體細(xì)胞突變,是指當(dāng)生物在某些化學(xué)因素、物理因素、生物因素的作用下,如環(huán)境的輻射作用,或擬放射性媒質(zhì)在體內(nèi)的積累,生物細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)發(fā)生了突然的改變,引起細(xì)胞的形態(tài)與功能失調(diào),從而導(dǎo)致機(jī)體的衰老。

3錯(cuò)誤成災(zāi)學(xué)說

奧格爾(Orgel)提出細(xì)胞在合成結(jié)構(gòu)蛋白過程中完全有可能隨機(jī)地發(fā)生錯(cuò)誤,包括摻入氨基酸的種類或氨基酸的排列位置的錯(cuò)誤。如果出錯(cuò)在與信息傳遞有關(guān)的DNA或RNA聚合酶,則會(huì)產(chǎn)生有差錯(cuò)的DNA或RNA,由此會(huì)導(dǎo)致又一輪的合成錯(cuò)誤。如果重復(fù),導(dǎo)致錯(cuò)誤按指數(shù)增加,造成災(zāi)難,使細(xì)胞乃至個(gè)體衰老、死亡。

4自由基學(xué)說

這種學(xué)說認(rèn)為,人體在生命活動(dòng)過程中必然會(huì)產(chǎn)生一些自由基,自由基連鎖反應(yīng),能夠?qū)е履p傷及生物分子交聯(lián)。其結(jié)果由于酶活性降低,核酸代謝差誤,膜功能障礙,脂褐素堆積而引起細(xì)胞整合性的下降,最終導(dǎo)致機(jī)體的衰老和死亡[1]。

5交聯(lián)學(xué)說

布喬克斯汀(Bjoxksten)在20世紀(jì)60年代提出體內(nèi)甲醛、自由基等物質(zhì)可以引起體內(nèi)DNA分子雙鏈間、蛋白膠原纖維間等大分子間的交聯(lián)。DNA雙鏈的交聯(lián)可在DNA解鏈時(shí)形成“Y”形結(jié)構(gòu),使轉(zhuǎn)錄不能順利進(jìn)行。膠原纖維間的交聯(lián)可使纖維結(jié)締組織在正常交聯(lián)的基礎(chǔ)上過度交聯(lián),從而影響了結(jié)締組織的張力及韌性。故這種交聯(lián)可能引起各種不良后果而導(dǎo)致衰老。

6內(nèi)分泌功能減退學(xué)說

此說認(rèn)為隨著年齡的增加,機(jī)體靶組織對某些激素或活性物質(zhì)的反應(yīng)性發(fā)生改變或明顯降低(如受體表達(dá)的降低)。激素的分泌失常,均可造成機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)嚴(yán)重破壞,導(dǎo)致衰老。如性腺功能的減退是衰老的早期信號之一。

7中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰退學(xué)說

此說是認(rèn)為,中樞神經(jīng)系統(tǒng)及大腦功能減退是衰老的重要原因。有研究表明,伴隨增齡,機(jī)體的膽堿系統(tǒng)功能衰退,導(dǎo)致中樞神經(jīng)生理異常,增加大鼠海馬ChAT的活性,可提高其空間學(xué)習(xí)的能力[2]。

8免疫衰老學(xué)說

此說認(rèn)為隨增齡機(jī)體免疫系統(tǒng)功能下降,如T淋巴細(xì)胞功能下降,導(dǎo)致機(jī)體對疾病感染的抵抗力減弱,而且免疫系統(tǒng)的可靠性也下降,如老年人自身免疫疾病增多。在正常情況下,機(jī)體的免疫系統(tǒng)不會(huì)與自身的組織成分發(fā)生免疫反應(yīng),但機(jī)體在許多因素影響下,免疫系統(tǒng)把某些自身組織當(dāng)作抗原而發(fā)生免疫反應(yīng)的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象對正常機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞、組織和器官產(chǎn)生許多有害的影響,使機(jī)體產(chǎn)生自身免疫性疾病,從而加速機(jī)體的衰老與死亡。

9自身中毒學(xué)說

這種學(xué)說認(rèn)為,生物體在自身代謝過程中,不斷產(chǎn)生一些有害于機(jī)體本身毒素。而衰老就是由代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積,使機(jī)體長期慢性中毒而造成的。例如大腸內(nèi)的食物殘?jiān)姆e留,受細(xì)菌作用而產(chǎn)生酚、吲跺等毒素,逐漸使機(jī)體慢性中毒而出現(xiàn)衰老。

10衰老的色素學(xué)說

這種學(xué)說又叫衰老的渣滓學(xué)說,或有害物質(zhì)積累學(xué)說。1842年,漢諾在動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種褐色自發(fā)熒光的不溶性顆粒;1911年博斯特將它命名為脂褐素,又叫衰老色素。脂褐素(lipo-fuscin)可能由溶酶體、線粒體等細(xì)胞器中發(fā)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生。所以脂褐素與體內(nèi)氧自由基生成有關(guān)。過度加劇的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生過量的脂褐素,從而出現(xiàn)脂褐素沉著。脂褐素可在神經(jīng)、肌肉等組織器官系統(tǒng)廣泛沉著,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這種沉著對機(jī)體是相當(dāng)有害的,是機(jī)體衰老的原因之一。

11溶酶體膜損傷說

溶酶體是一種細(xì)胞超顯微結(jié)構(gòu),它含有許多水解酶。在衰老過程中損傷了溶酶體保護(hù)膜,使水解酶釋放出來,引起細(xì)胞溶解死亡。人們發(fā)現(xiàn),在結(jié)締組織退化、衰老色素增加的部位,溶酶體膜會(huì)受到破壞。另外,脂肪過度氧化、紫外線、電離輻射和睪丸酮等是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的原因,而應(yīng)用某種膜穩(wěn)定劑或抗氧化劑,如氯丙嗪、腎上腺皮質(zhì)激素以及抗組織胺類藥物,可以延長細(xì)胞或動(dòng)物的壽命。由此認(rèn)為,衰老的原因,可能與隨著年齡的增加,溶酶體膜受損,釋放水解酶,導(dǎo)致細(xì)胞的死亡有關(guān)。

12細(xì)胞凋亡學(xué)說

新近興起的細(xì)胞凋亡學(xué)說認(rèn)為,細(xì)胞凋亡即程序化細(xì)胞死亡(programeolcelldeath,PCD),是一個(gè)主動(dòng)的、有控的、在調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞群數(shù)量上起和有絲分裂互補(bǔ)作用的過程。研究表現(xiàn),細(xì)胞的衰老性死亡就是細(xì)胞凋亡,因此細(xì)胞凋亡與衰老密切相關(guān),研究也表明,體內(nèi)過量自由基的堆積與細(xì)胞凋亡率的上升有密切關(guān)系[3,4]。

13端粒衰老學(xué)說

端粒學(xué)說是由美國抗衰老專家Harley于1990年提出的一個(gè)新的衰老學(xué)說。他認(rèn)為位于染色體頂端的染色粒(端粒)的長度與衰老和壽命密切相關(guān)。端粒又稱端區(qū),其功能是保護(hù)染色體的完整性和穩(wěn)定性,防止染色體末端被酶解或兩條染色體的端區(qū)融合、丟失或重排[5~7]。Harley的研究證明端粒的長短與細(xì)胞分裂的次數(shù)有關(guān)。體細(xì)胞每傳代1次,端粒就縮短50~200bp(堿基對),當(dāng)端粒縮短到2000~4000bp時(shí),正常人的雙倍體細(xì)胞就不能再進(jìn)行分裂,細(xì)胞開始衰老和死亡。Bryma研究發(fā)現(xiàn),端粒的長度與端粒酶的活性有關(guān),端粒酶的活性越高,端粒就越長,染色體的穩(wěn)定性、完整性越好,細(xì)胞分裂次數(shù)增多,壽命延長[8,9]。

14DNA損傷修復(fù)學(xué)說

人類細(xì)胞中的DNA在內(nèi)環(huán)境(如自由基)和外環(huán)境(如陽光中的紫外線、化學(xué)物質(zhì)等)損傷因素作用下,DNA受損傷而致DNA鏈斷裂,以一條鏈斷裂為最多見。DNA鏈斷裂則遺傳信息不能準(zhǔn)確無誤傳至下代,但細(xì)胞具有一整套修復(fù)DNA鏈斷裂的酶系,因此遺傳信息才能從親代傳至子代。持DNA損傷修復(fù)學(xué)說的人認(rèn)為,生物衰老時(shí),修復(fù)引起生物衰老。1999年美國麻省理工學(xué)院Guarente等人已將DNA損傷列為引起生物衰老的首要因素,這一領(lǐng)域的研究已成熱點(diǎn),且已有人將此作為衰老的生物學(xué)年齡標(biāo)志之一。

15線粒體DNA損傷學(xué)說

線粒體DNA(mtDNA)是細(xì)胞核外遺傳物質(zhì),占整個(gè)細(xì)胞DNA的0•5%,在細(xì)胞能量代謝中有十分重要的作用。在線粒體氧化磷酸化生成ATP的過程中,大約有1%~4%攝入的氧轉(zhuǎn)化為氧自由基。氧自由基最易損傷線粒體DNA,從而產(chǎn)生線粒體DN段缺失。臨床上老年糖尿病、老年癡呆癥(阿爾茨海默氏病)、帕金森氏病、心腦血管病等的患者,線粒體DNA均有不同程度的片段缺失。

16長壽基因和衰老基因?qū)W說

衰老基因和長壽基因是一個(gè)矛盾的兩個(gè)方面。動(dòng)物種系之間極大的壽命差異是由于某些衰老基因的調(diào)控在起作用,經(jīng)過遺傳專家的探索,現(xiàn)已實(shí)驗(yàn)確定的與衰老和長壽有關(guān)的基因已達(dá)10多種,這些基因或與抗氧化酶類的表達(dá)有關(guān),或與抗緊張、抗紫外線傷害有關(guān),有的通過其它的機(jī)制起著調(diào)節(jié)作用[10]。在人類衰老相關(guān)疾病方面,已發(fā)現(xiàn)Alzheimer病(AD)至少與5種基因及其產(chǎn)物相關(guān)[11]

17環(huán)境因素衰老說

內(nèi)、外環(huán)境對衰老進(jìn)程與壽限都有重要影響。環(huán)境可通過損傷、負(fù)荷、疾病等方式影響衰老進(jìn)程。氧負(fù)荷對細(xì)胞衰老有深刻影響,氧分子具有兩重性,既為生存必不可少,又具潛在毒性,對細(xì)胞的長期存活帶來不利影響。線粒體中約有1~4%的氧分子轉(zhuǎn)變?yōu)檠踝杂苫Ｑ踝杂苫€會(huì)影響DNA,引起DNA堿基交換、單鏈斷裂、姐妹染色體交換與蛋白質(zhì)交聯(lián)等現(xiàn)象。氧自由基引起DNA損傷是影響衰老進(jìn)程的重要因素。以上所述是有關(guān)衰老問題的一些主要學(xué)說,其中有整體水平的,有細(xì)胞間、組織、器官水平的,也有細(xì)胞及分子水平的。都有其一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),但都是從一個(gè)側(cè)面來解釋衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象,都有其局限性,還沒有哪個(gè)理論可以全面地解釋衰老的全過程。

人體衰老的過程是人體內(nèi)部環(huán)境各因素間、人體與外環(huán)境各因素間在生命活動(dòng)的過程中不斷相互作用、相互影響的結(jié)果,其誘因是多種多樣的,其作用機(jī)理也可能也是多重性的。所以,衰老可能是多因素、多機(jī)理綜合作用的結(jié)果。