生殖細胞腫瘤臨床論文
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1資料與方法
1.1一般資料
選擇2006年8月至2012年2月四川大學華西第二醫院42例MOGCT患者，所有病例均經病理學診斷證實。按照腫瘤病理分型包括混合性生殖細胞腫瘤16例(38.1%)、未成熟畸胎瘤12例(28.6%)、無性細胞瘤6例(14.3%)、卵黃囊瘤4例(9.5%)、絨毛膜癌1例(2.4%)、胚胎癌1例(2.4%)、多胚胎癌1例、左側卵巢成熟性畸胎瘤鱗狀上皮癌變1例。臨床資料包括患者年齡、主要癥狀、體征、病理診斷、分期、手術方式、化療方案及隨訪情況等。該研究得到四川大學倫理委員會批準。
1.2手術方式
所有患者均行手術治療，有生育要求的行保留生育功能手術，僅行患側附件切除術或患側腫瘤切除術;無生育要求的根據腫瘤分期、組織學類型及轉移瘤大小范圍等行卵巢癌根治術或腫瘤細胞減滅術，全面探查盆腹腔，行全子宮加雙側附件切除術、大網膜闌尾切除術及盆腔淋巴結切除術，腫瘤細胞減滅術則盡最大努力使殘存瘤灶直徑＜2cm。
1.3靜脈化療方案
BEP方案:博來霉素15～30mg/d，5天方案中第1天(d1)及第3天(d3)靜脈輸注;依托泊苷100mg/m2•d，第1天至第5天(d1～d5)靜脈輸注;順鉑20mg/m2•d，d1～d5，28天為1個周期，共1～8個周期。不能耐受BEP方案的采用BVP方案:博來霉素15～30mg/d，d1～d3;長春新堿1.5mg/m2•d，d1;順鉑20mg/m2•d，d1～d5。含有滋養細胞成分的給予EMA-CO方案:依托泊苷100mg/m2•d，d1～d2;放線菌素D400μg/m2•d，d1～d2;甲氨蝶呤100mg/m2+200mg/m2，d1;長春新堿1mg/m2•d，d8;環磷酰胺600mg/m2•d，d8。
1.4隨訪
所有患者均在術后開始隨訪，生存期為患者開始治療至死亡或最后隨訪的時間。失訪患者生存期計算至末次隨訪日。隨訪資料包括患者的一般情況、診療過程、生存狀態、化療毒副反應及生殖內分泌情況等。
1.5統計學分析
應用SPSS16.0統計軟件進行分析，組間比較采用Fisher''''sExactTest檢驗，全組生存率采用Kaplan-Meier法計算。
2結果
2.1臨床特征
2.1.1臨床表現
患者發病年齡6～52歲，中位發病年齡13.4歲，25歲以下患者占57.1%(24/42)，26～35歲占33.3%(14/42)，超過35歲患者約9.5%(4/42)。臨床表現為腹痛(16例，38.1%)、下腹脹痛(23例，54.8%)及腹部包塊(23例，54.8%)。以腹痛就診的16例患者中2例出現卵巢囊腫蒂扭轉;以腹脹就診的23例患者，B超檢查均發現有盆腔包塊，其中有5例初診時發現有腹水;此外有1例以發熱就診，2例體檢時發現卵巢囊腫就診。42例患者均予手術治療，術中發現包塊最大約30cm×20cm×20cm，平均腫瘤直徑為11.5cm。
2.1.2手術方式
初次手術，42例患者中有30例保留生育功能。
2.1.3FIGO分期
按FIGO手術病理分期(2000年)，Ⅰ期18例(其中ⅠA期12例、ⅠB期2例、ⅠC期4例)，Ⅱ期6例(其中ⅡB期2例，ⅡC期4例)，Ⅲ期11例(其中ⅢB期1例，ⅢC期10例)，Ⅳ期2例。Ⅰ期+Ⅱ期占57.1%(24/42)。此外，尚有5例為外院行單純囊腫剝除術，術后病理檢查發現惡性腫瘤于我院化療，未行再次分期手術。
2.1.4化療情況
42例患者中有6例(包括1例無性細胞瘤ⅠA期、3例未成熟畸胎瘤ⅠA期、1例卵黃囊瘤ⅠA期及1例混合性生殖細胞腫瘤)術后未補充化療。31例患者接受BEP方案，3例因不能耐受BEP方案予BVP方案化療，1例絨毛膜癌及1例混合性生殖細胞腫瘤(左側卵巢卵黃囊瘤伴灶性滋養細胞分化)給予EMA-CO方案化療。
2.2預后
截止2014年3月，隨訪時間25～91個月，中位隨訪時間43個月，2例失訪。
2.2.12年生存率
隨訪2年，2例失訪，1例死亡，無瘤生存24例，2年復發及帶瘤生存15例。2年生存率97.5%(39/40)，死亡者為1例Ⅳ期混合性生殖細胞腫瘤患者。混合性生殖細胞腫瘤患者的2年生存率(93.8%)與其他類型腫瘤患者2年生存率(100.0%)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。2年復發率37.5%(15/40)，而在15例復發及帶瘤生存患者中，混合性生殖細胞腫瘤占66.7%(10/15)，未成熟畸胎瘤、絨毛膜癌、卵黃囊瘤及胚胎癌各有1例，各占6.7%。
2.2.25年生存率
42例患者除2例失訪外，40例中隨訪滿5年者17例，死亡2例。5年總生存率88.2%(15/17)。Ⅰ～Ⅱ期患者5年生存率(100.0%)高于Ⅲ～Ⅳ期(66.7%)，但差異無統計學意義(P＞0.05)。ⅢA期以上患者6例，2例Ⅳ期和ⅢC期惡性混合性生殖細胞腫瘤患者分別于術后18個月和26個月死于腫瘤進展或全身轉移。混合性生殖細胞腫瘤患者5年生存率(60.0%)低于其他類型腫瘤患者(100.0%)，但差異無統計學意義(P＞0.05)。2例死亡的患者均為惡性混合性生殖細胞腫瘤，其腫瘤成分中均合并有卵黃囊瘤成分。
2.2.3生育功能影響
保留生育功能的30例患者中，1例失訪，隨訪至今1例復發的混合性生殖細胞腫瘤患者死亡，其余患者均存活。12例復發患者二次手術有7例再次保留子宮及一側附件，4例卵巢混合性生殖細胞腫瘤及1例胚胎癌患者二次手術予全子宮加雙側附件切除術。對保留生育功能的患者進行隨訪觀察，23例患者中有5例為幼女，尚無月經來潮，18例青春期后患者化療期間予曲普瑞林保護卵巢功能，化療結束后3～6月復潮，月經周期規律，經量正常，復查性激素水平無明顯異常。
3討論
3.1臨床特征及預后相關因素
MOGCT好發于年輕女性甚至幼女，主要包括卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤、無性細胞瘤、胚胎癌、原發性絨毛膜癌以及混合性生殖細胞瘤。在本研究中，患者年齡最小6歲，中位發病年齡13.4歲，35歲以上患者僅占9.5%。雖然MOGCT卵巢卵黃囊瘤可產生甲胎蛋白(AFP)，含有絨毛膜癌成分的腫瘤能產生人絨毛膜促性腺激素(HCG)，并以此作為腫瘤標志物作為病情監測的依據。在發病早期，因發病年齡小等因素，往往被忽視，待到有癥狀就診時腫瘤多較大。在本組資料中最大腫瘤約30cm×20cm×20cm，平均腫物直徑為11.5cm。故而我們認為應加強對青春期甚至青春前期女性生殖系統疾患的關注，力爭早診斷、早治療。既往研究表明，MOGCT中除無性細胞瘤預后較好外，其他各類非無性細胞瘤惡性程度較高，其腫瘤成分中混合有卵黃囊成分可作為一個獨立的不良預后因素。混合性細胞腫瘤中卵黃囊瘤成分所占比例相對較高。Kojimahara等報道，33例卵黃囊瘤中，單純型18例，混合型13例，25例予BEP方案化療，5年生存率87%。在本組資料中，雖然混合性生殖細胞腫瘤5年生存率(60.0%)與其他類型腫瘤(100.0%)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，但我們發現2例死亡患者均為混合性生殖細胞腫瘤，其腫瘤成分中都合并有卵黃囊瘤成分，且2年復發患者中混合性生殖細胞腫瘤占66.7%。因此，我們認為混合性生殖細胞腫瘤預后相對較差。然而，目前混合性生殖細胞腫瘤的化療，除了合并有特殊成分如絨毛膜癌，其化療方案較為明確地選用EMA-CO(依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+長春新堿+環磷酰胺)等針對滋養細胞腫瘤的化療藥物取得較好治療效果外，其他仍然以BEP(博來霉素或平陽霉素+依托泊苷+順鉑)或BVP(博來霉素或平陽霉素+順鉑+長春新堿)為主，但其治療效果遠不如單純生殖細胞腫瘤，故而對混合性MOGCT應給予個體化治療，針對其腫瘤成分不同選擇不同的化療方案。Al-Jumaily等報道，1例12歲的混合有高度惡性肉瘤成分的生殖細胞腫瘤，其腫瘤成分合并有20%卵黃囊瘤、30%成熟畸胎瘤、40%胚胎性癌、5%絨毛膜癌及5%的肉瘤成分，在給予經腹盆腔包塊切除+右側附件切除+大網膜切除+淋巴結取樣術后，隨病情調整化療方案，總共給予了6療程的BEP方案和4療程VAC(長春新堿、放線菌素D和環磷酰胺)方案化療，患者獲得了32個月的無瘤生存期。據報道，腫瘤病理分期、腫瘤大小及徹底的減瘤術也與MOGCT的預后密切相關，MOGCT的早期患者預后明顯好于進展期，而殘存瘤灶直徑≤2cm者預后好于減瘤未徹底的患者。在本研究中，不同病理分期、腫瘤大小的5年生存率比較，差異并無統計學意義(P＞0.05)，這是否與研究中病例數較少等因素有關，還需要進一步探討。
3.2手術治療
MOGCT患者絕大多數未婚、未育。至20世紀70年代起，保留生育功能的手術已使大多數渴望生育的婦女經治療后獲得了妊娠。在本組資料中，42例患者中有30例保留生育功能，除1例復發的混合性生殖細胞腫瘤患者死亡以外，其余患者均存活。保留生育功能手術與子宮切除患者5年生存率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。在既往報道中，我們曾對生殖細胞腫瘤患者保守治療后進行了追蹤隨訪，有生育計劃的20例患者中，13例患者有15次妊娠，9次足月分娩。本研究中，30例患者大多年幼，至隨訪結束尚未了解到有正常妊娠分娩的病例，目前所有保留生育功能手術患者均在繼續隨訪中。在Zanetta等的研究中，回顧性分析了169例MOGCT，盡管其中有58例患者病變范圍超過卵巢，仍共有138例實行了保守手術，81例術后進行了輔助化療，總存活率達到94%，保守手術與子宮加雙側附件切除術患者存活率無顯著差異。故而，多數學者認為，保留生育功能對MOGCT預后影響不明顯。MOGCT的子宮和卵巢復發相對少見，即使腫瘤復發也多不累及子宮及對側卵巢，切除對側卵巢及子宮并不改善預后。年輕患者有生育需求，不論腫瘤期別，只要有正常卵巢組織存在，均可行保守手術治療。
3.3化療及卵巢功能保護
MOGCT對化療藥物高度敏感，目前化療方案首選以博來霉素為基礎的BEP方案或BVP方案，另外還有VAC及VAC/EI(VP-16，異環磷酰胺)等針對特殊類型的二線方案。BEP及BVP方案作為MOGCT目前最為有效的一線化療方案，化療毒副反應相對較小。在本研究中42例患者中，30例接受BEP方案化療，3例因不能耐受BEP方案，予BVP方案化療，1例絨毛膜癌及1例混合性生殖細胞腫瘤(左卵巢卵黃囊瘤伴灶性滋養細胞分化)給予EMA-CO方案化療。本組資料42例患者2年及5年總生存率分別為97.5%及88.3%，與文獻報道基本一致。但是因博來霉素、多柔比星類和長春新堿等有終生劑量，且化療藥物的毒副反應如順鉑的腎毒性，博來霉素和平陽霉素的肺纖維化，多柔比星和表柔比星的心臟毒性等問題，對于年幼不能耐受化療的患者及晚期復發已達終生劑量的MOGCT患者，更理想的化療方案尚待進一步探討完善。化療藥物對性腺及生殖功能的副反應常表現為卵巢功能早衰、閉經。部分患者化療結束后2～3個月恢復正常月經及生殖功能，但也可造成不可逆的永久性損傷。對行保留生育功能手術的年輕患者，化療期間應考慮保護患者的卵巢功能，目前最常用的方法是應用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)。Gn-RHa可耗盡垂體促性腺細胞上的GnRH受體，抑制垂體促性腺激素的分泌，或直接阻斷卵巢雌、孕激素的合成，使卵巢在化療期間處于靜息狀態，從而起到保護卵巢的作用。有正常月經來潮的患者在化療期間予曲普瑞林保護卵巢功能，化療后均恢復正常月經。本研究中，18例保留生育功能的青春期后患者化療期間予曲普瑞林保護卵巢功能，化療結束后3～6個月復潮，月經周期規律，經量正常，復查性激素水平無明顯異常。
4.總結
綜上所述，保留生育功能術后輔以規范化的BEP或BVP方案化療，雖然其5年總體生存率較高，但是對于混合成分復雜特別是混合有高度惡性成分的MOGCT，其預后相對較差，應予個體化治療。MOGCT的病理分期、腫瘤體積及腫瘤類型與生存率的關系還需要擴大樣本量行進一步研究。保留生育功能術后，在化療期間應充分考慮患者卵巢功能的保護。
作者：王卡娜劉輝侯敏敏鄧鳳郄明蓉單位：四川大學華西第二醫院
